研究揭示巨噬细胞不为人知的新功能！
本期为大家带来关于巨噬细胞的最新研究进展，带领大家一起学习了解近期研究发现的关于巨噬细胞的新功能、新特点和新应用。
【1】Cancer Res：同济医学院学者发现巨噬细胞分泌外泌体促进结直肠癌转移侵袭
DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-0014
临床和实验证据都表明肿瘤相关巨噬细胞能够促进癌症发生和进展，但是到目前为止巨噬细胞如何调节结直肠癌转移还没有得到完全揭示。最近来自华中科技大学同济医学院的王桂华等人发现M2型巨噬细胞能够通过分泌外泌体与结直肠癌细胞进行交流影响癌细胞的迁移和侵袭，相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。
在这项研究中，研究人员首先发现M2巨噬细胞调节的结直肠癌细胞迁移和侵袭依赖M2型巨噬细胞分泌的外泌体。进一步的分析表明这种巨噬细胞来源的外泌体中包含高水平的miR-21-5p和miR-155-5p，并且巨噬细胞来源外泌体介导的结直肠癌细胞迁移和侵袭都依赖这两个miRNA。
随后研究人员又从机制上进行了研究，他们发现巨噬细胞通过外泌体将miR-21-5p和miR-155-5p转移到结直肠癌细胞内，然后这两个分子与BRG1编码序列结合，下调BRG1的表达水平，之前研究已经证实BRG1是促进结直肠癌转移的关键分子，该分子在发生转移的结直肠癌细胞内会发生表达下调。
总得来说，这些结果表明M2型巨噬细胞在癌症的恶性进展阶段诱导结直肠癌细胞进行迁移和侵袭，并通过影响BRG1表达应答肿瘤微环境。结直肠癌细胞和M2型巨噬细胞之间的动态相互对话为治疗发生转移的结直肠癌提供了新的可能。
【2】Nature：中科院潘巍峻课题组揭示一类巨噬细胞引导造血干细胞归巢机制
DOI：10.1038/s41586-018-0709-7
在一项新的研究中，中国科学院上海营养与健康研究院研究员潘巍峻（Weijun Pan）及其团队利用先进的实时成像和一种细胞标记系统，对斑马鱼尾部造血组织（相当于哺乳动物的胚胎肝脏）中的造血干细胞归巢进行高分辨率分析，并揭示出血管结构在调节造血干细胞归巢到壁龛微环境中的作用。相关研究结果发表在Nature期刊上。
潘巍峻团队鉴定出一种称为VCAM-1+巨噬细胞的壁龛细胞群体在静脉丛（venous plexus）的内表面上巡逻，以一种依赖于ITGA4的方式与造血干细胞相互作用，并指导造血干细胞归巢到壁龛微环境中。这些称为先导细胞（usher cell）的细胞与尾静脉毛细血管和静脉丛一起确定了造血干细胞在壁龛微环境中的归巢热点区域。
更重要的是，这些先导细胞在归巢热点区域附近巡逻，一旦发现造血干细胞来临时，就将它们引导到特定的血管结构中，从而实现造血干细胞归巢到壁龛微环境中。
总之，这项研究提供了关于造血干细胞归巢机制的新见解，并揭示出具有巡逻行为的VCAM-1 +巨噬细胞群体在造血干细胞归巢中发挥着重要的作用。
【3】Science：揭示巨噬细胞自我牺牲保护我们免受细菌入侵机制
DOI： 10.1126/science.aau2818
随着冬季临近，免疫系统正在加班加点。肠胃炎可将最为强壮的人变成卧床不起的康复者。病毒正在幼儿园蔓延。今年的流感正在全面爆发。了解一群专门的免疫细胞---巨噬细胞---愿意自我爆裂来告知其他细胞有关这种危险的信息可能会给人带来一点安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的细菌和病毒不会以相同的强度攻击每个人。一些人真的生病了，还有一些人并没有患病。为什么会这样呢？当病毒和细菌入侵人体时，身体到底发生了什么？科学家们对这个问题很感兴趣。其中之一是挪威科技大学分子炎症研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究细菌如何攻击人类的权威专家之一。
Lien、博士生Pontus ？rning和其他的研究同事们针对当耶尔森菌和沙门氏菌等细菌处于活跃最高峰时人体会发生什么取得新的发现。这种信息是比较重要的，这不仅是因为耶尔森菌仍然存在着以及抗生素耐药性是一个日益严重的问题，而且还是因为这种新的知识可能被用来研究其他的疾病。这种知识可能也被用来开发更有效的药物。相关研究结果发表在Science期刊上。
这些研究人员报道巨噬细胞实际上会自我爆裂，从而释放出能够抵抗入侵细菌及其造成的损伤的蛋白。这种自我爆裂还会提醒其他的免疫细胞，即巨噬细胞牺牲自我让其他细胞知道正在发生什么。这个过程被称为细胞焦亡（pyroptosis）。具体而言就是，巨噬细胞在它们的表面上形成小孔。这导致水流入细胞中，使之膨胀直至爆裂。当它们发生自我爆裂时，它们也会释放抑制入侵细菌生长和提醒其他细胞的物质。这是非常有效的，对吗？狡猾的耶尔森菌知道这一切，并试图伪装自己并分泌解毒剂。这些研究人员发现人体知道耶尔森菌伪装自己。他们解释道，巨噬细胞以一种之前未被理解的方式启动一种备用机制。
【4】Science：脂肪细胞释放的含脂质外泌体竟能调节巨噬细胞
DOI：10.1126/science.aaw6765.
-在一项针对小鼠的新研究中，来自美国哥伦比亚大学和罗格斯大学的研究人员发现脂肪组织释放出一种充满脂质的颗粒，这种颗粒在免疫功能和代谢中起作用。相关研究结果发表在Science期刊上。在之前的研究中，Ferrante实验室已发现除脂肪细胞外，脂肪组织还含有许多免疫细胞，包括大量的巨噬细胞。在其他组织中，巨噬细胞吞噬并破坏病原体。Ferrante说，"长期以来，我们一直试图弄清楚这些免疫细胞在脂肪组织中的作用。"几年前，他的研究小组已发现在脂肪组织中发现的巨噬细胞吸收并"消化"大量脂质。他和其他人认为这些脂质来自甘油三酯的降解产物。
在当前的这项新的研究中，这些研究人员发现脂肪细胞不仅释放出甘油三酯中的脂肪酸成分，它们还释放出包装成小颗粒的完整甘油三酯。这些称为脂肪细胞外泌体（adipocyte exosome， AdExo）的填充着脂质的颗粒被脂肪组织中的巨噬细胞摄取。巨噬细胞快速地降解AdExo中的甘油三酯并释放出脂肪酸。Ferrante猜测释放出的脂肪酸被脂肪细胞在脂质循环中摄取，从而为脂肪细胞重新供应新的脂质。Ferrante指出，"在骨骼中存在一种类似的机制：破骨细胞（osteoclast）---另一种类型的巨噬细胞---将骨骼降解成钙和磷酸盐，用于制造新的骨骼。这种循环对骨骼健康至关重要。我们如今想知道一种类似的循环是否存在于脂肪组织中以维持它的健康。"
此外，这些研究人员发现AdExo似乎控制着免疫细胞的发育。科学家们对巨噬细胞如何产生组织特异性功能没有一个清晰的认识。但是，Ferrante和他的团队发现AdExo可能在"教育"免疫细胞方面发挥核心作用，诱导骨髓细胞发育成巨噬细胞，所产生的巨噬细胞经指导后消化和循环利用脂质。
【5】Nat Commun：肿瘤细胞通过miRNAs招募并改变巨噬细胞
DOI https：//doi.org/10.1038/s41467-019-08989-2
肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用会改变免疫细胞的表型，而microRNAs（miRs）是这个过程中的关键桥梁。但是研究人员并不清楚miRs如何传输以及如何影响靶细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）。
近日来自法兰克福歌德大学等机构的研究人员发现乳腺癌细胞会高表达miR-375，它们会在凋亡过程中以一种非外泌体的形式（miRome）释放这些miRs。通过对这些miRome的深度测序，研究人员发现这些miRome会增强TAMs对miR-375的摄取，这个过程由CD36介导。而被巨噬细胞摄取后，这些miR-375会直接靶向TNS3和PXN，从而增强巨噬细胞迁移浸润到肿瘤细胞球或者是小鼠身上的肿瘤中的能力。
在肿瘤细胞中，miR-375会调节肿瘤细胞CCL2的表达，以进一步增加巨噬细胞的招募。该研究为miR从肿瘤细胞向TAMs中的运输提供了证据，同时还发现miR-375是肿瘤组织中巨噬细胞浸润的关键调节因子，会促进随后促肿瘤微环境的形成。
【6】Nat Biotechnol：重大突破！重编程巨噬细胞作为传感器实现癌症等多种疾病的检测！
DOI https：//doi.org/10.1038/s41587-019-0064-8
内源性生物标记物仍然是许多疾病早期诊断的指标，但是许多标记物缺乏有效指导疾病控制的敏感性和特异性，这使得疾病早期诊断以及对疾病进展的监控和治疗成为了难题。为了解决这个问题，近日来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在生物工程系、放射科、分子影像科的Sanjiv S. Gambhir教授的带领下开发了一种基于细胞的体内生物传感器，可以实现高敏感性的肿瘤早期诊断。
研究人员将巨噬细胞进行了基因工程化操纵，将荧光素酶的表达和精氨酸酶-1启动子的激活结合在一起，使得这些巨噬细胞可以感知M2型肿瘤相关代谢谱产生荧光素酶。细胞构建成功之后，研究人员将这些细胞回输到结直肠癌和乳腺癌的小鼠模型中，结果发现这些巨噬细胞可以迁移到肿瘤部位，激活精氨酸酶-1的表达，这使得研究人员可以通过生物发光成像以及检测血液中的荧光素酶的含量来诊断肿瘤。
图片来源：Nature Biotechnology
研究人员发现，通过检测血液中的荧光素酶，这种巨噬细胞传感器可以在有炎症的情况下检测到大小为25-50立方毫米的肿瘤，这比目前临床上使用的基于癌症相关蛋白质和核酸生物标记物的诊断方法更敏感。此外，研究人员还发现这种巨噬细胞传感器还可以有效追踪肌肉和肺部炎症模型中的免疫反应，这表明这种方法还可以应用于癌症之外的其他疾病的检测。
【7】Cell Metab：胰腺癌为什么耐药？可能是巨噬细胞在捣鬼！
DOI： 10.1016/j.cmet.2019.02.001
一项由密歇根大学（University of Michigan，UM）Rogel癌症中心的研究人员领导完成的最新研究发现肿瘤相关的免疫细胞分泌的相似的化合物可以削弱一种治疗胰腺癌的一线化疗药物的疗效。这些结果将帮助预测哪些病人可能对吉西他滨治疗产生反应，也为揭示其他种类的肿瘤中免疫细胞在化疗耐药中扮演的角色提供了参考，相关研究成果于近日发表在《Cell Metabolism》上。
Lyssiotis和他在UM及苏格兰的合作者一起探索了肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用，结果发现肿瘤相关巨噬细胞会释放一类叫做嘧啶的化合物，这些物质会被肿瘤细胞代谢。其中一种化合物叫做脱氧胞苷，其化学结构和吉西他滨很相似，直接抑制了吉西他滨在肿瘤细胞中的作用。
"脱氧胞苷基本完胜吉西他滨。"Lyssiotis说道，他表示巨噬细胞释放嘧啶背后的机制还不清楚。通过遗传学手段和药学手段清除小鼠胰腺癌模型中的肿瘤相关巨噬细胞之后，研究人员发现肿瘤对吉西他滨的耐药性降低，这就为增强胰腺癌病人对吉西他滨的敏感性提供了新思路。
研究人员还分析了来自胰腺癌病人的的数据，结果发现肿瘤中巨噬细胞更少的病人对治疗的响应更好。"当我们提到个性化医疗时，我们通常会思考什么物质进入了肿瘤细胞，以及肿瘤由什么特异性的基因突变。" Lyssiotis说道。"在我们的研究中，我们关注的是肿瘤整体像什么？它的细胞的生态系统是怎样的？我们希望通过明白肿瘤中不同细胞之间的相互作用来开发新的治疗方法。"
【8】Nat Cell Biol：新发现！抑制巨噬细胞死亡或有望治疗风湿性关节炎！
DOI：10.1038/s41556-019-0324-3
近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自科隆大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种引发风湿性关节炎的新型分子机制，研究者发现，巨噬细胞的死亡或会诱发风湿性关节炎的发生，此外研究者还揭示了A20蛋白抑制巨噬细胞死亡并保护机体抵御风湿性关节炎的分子机制，相关研究有望帮助开发治疗风湿性关节炎的新型疗法。
这项研究中，研究人员通过研究发现，蛋白质A20能通过抑制炎症表现来抑制关节炎发生和进展，炎性反应的发生是因一类特殊的免疫细胞所致，即巨噬细胞，这类细胞常会死于一种特殊类型的促炎性细胞死亡（坏死性凋亡，necroptosis），通过阻断坏死性凋亡，研究者或能有效抑制风湿性关节炎的进展。
研究者Geert van Loo表示，我们发现了巨噬细胞死亡的原因同时阐明了A20蛋白的特殊部分在抑制细胞死亡和风湿性关节炎发生上扮演的关键角色；如今研究人员揭示了特殊类型巨噬细胞的死亡如何塑造滑膜成纤维细胞（synovial fibroblast）的激活，滑膜成纤维细胞能够调节风湿性关节炎患者机体软骨和骨组织的破坏。
研究者指出，蛋白质A20在控制机体炎症上扮演着至关重要的角色，抑制细胞死亡或许是A20蛋白保护机体抵御风湿性关节炎的重要抗炎性功能。从治疗学的角度来看，本文研究表明，抑制细胞死亡或能有效治疗风湿性关节炎，至少是因巨噬细胞死亡所诱发疾病的一类患者群体。目前多个制药公司正在开发新型药物来抑制细胞死亡，这或许有望帮助治疗遭受炎性疾病折磨的患者，其中就包括风湿性关节炎。
