临床上同时患有遗传性球形红细胞增多症和β地中海贫血十分罕见，双重红细胞遗传缺陷影响溶血诊断，易漏误诊。我院近期收治1例遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血，现分析报告如下。

病例资料

男，4岁，福建人。因面色发黄3年余，脾切除术后1个月，皮肤进行性苍白16 d入院。患儿出生后5个月出现面色发黄，无发热，皮肤、黏膜无出血点、淤点和淤斑，无鼻衄及晕厥，无活动后口唇发绀、呼吸困难，至福建省某医院就诊，查血红蛋白35 g/L，外周血球形红细胞占28%；肝脏肋下5 cm,脾脏肋下6 cm可触及；抗人球蛋白试验阴性，诊断遗传性球形红细胞增多症，予输血治疗后出院。此后每隔1个月左右血红蛋白便降至65~70 g/L,均于当地医院输血治疗。此次入院前1个月至某医院行脾切除术及输血治疗，出院时血红蛋白93 g/L。16 d前皮肤始进行性苍白，查血红蛋白56 g/L，为求进一步诊治入我院。否认肝炎、结核等传染病史，否认外伤史，否认药物、食物过敏史。出生后即被遗弃，为领养儿，家族史不详。查体：体温36.2℃，呼吸 24/min，血压90/60 mmHg。发育、营养一般，精神可，重度贫血面容。

全身皮肤发黄，无皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未触及增大。睑结膜苍白，巩膜无黄染。双肺呼吸音清，未闻及啰音。心音有力，心率115/min，律齐，心尖部可闻及2/6级收缩期杂音。

腹部略膨隆，左上腹可见2处长13 cm、2 cm陈旧手术瘢痕，肝脏肋下5 cm可触及,质中，腹部切口处拒按，余腹软，无压痛、反跳痛。查血白细胞16.3 ×109/L，中性粒细胞0.42，淋巴细胞0.48，血红蛋白47 g/L，红细胞平均体积75.7 fl，红细胞平均血红蛋白含量23.7 pg，红细胞平均血红蛋白浓度319 g/L，红细胞容积分布宽度0166，血小板328×109/L，网织红细胞0.0419。

红细胞脆性试验：开始溶血68.4 mmol/L（正常参考值71.8~76.9 mmol/L），完全溶血25.6 mmol/L（正常参考值46.2~61.5 mmol/L）。酸化甘油溶血试验：＞290 s(正常参考值红细胞溶解率达0.50的时间＞290 s)。血红蛋白A2 0.027(正常参考值0.015~0.035)，抗碱血红蛋白F 0.1911(正常参考值＜0.02)。血红蛋白电泳未见异常区带。异丙醇试验（±）。

镜检红细胞大小不一，明显浅染为主，并存在16%球形红细胞，易见晚幼红细胞。Coomb's试验阴性。血型O型，Rh阳性。间接胆红素18.7 μmol/L，总胆红素27.4 μmol/L，直接胆红素8.7 μmol/L，白蛋白33 g/L，丙氨酸转氨酶(ALT)63 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)69 U/L，钠134.0 mmol/L，钾4.4 mmol/L，氯97.0 mmol/L，尿素2.7 mmol/L，葡萄糖4.8 mmol/L，肌酐24.0 μmol/L，二氧化碳结合力28.0 mmol/L。血清铁33.62 μmol/L，总铁结合力35.70 μmol/L，铁蛋白2000 μg/L,转铁蛋白1.08 g/L，维生素B12644.2 pmol/L，叶酸113.5 nmol/L。IgG 17.70 g/L，IgA 3.05 g/L，IgM 1.35 g/L，IgE 6.19 U/ml，抗链球菌溶血素“O”＜250 U，C反应蛋白（CRP）3 mg/L。

细胞免疫学检查：CD4 +/CD8+ 0.5，CD3+CD4+ 5%，CD3+CD8+ 10%，CD3+ 16%，CD19+ 75%，CD3-/CD16+ 56+6%。EB病毒IgM抗体（EBVIgM）阴性。腹部超声检查示肝增大，胰腺未见异常，脾脏已切除。诊断为遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血。给予输血2次，每次200 ml，血红蛋白上升至正常出院。出院后随访2.5年，每输血2个月左右血红蛋白便降至60~70 g/L，因经济等原因未施行造血干细胞移植，于当地医院输血及祛铁治疗。体质可，随访2.5年中无严重感染性疾病。

讨论

遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血的临床及诊断、治疗特点：同时患有遗传性球形红细胞增多症和β地中海贫血国内外均罕见报道。Akar和Gokce 曾报道来自10个家庭同时患有遗传性球形红细胞增多症和β地中海贫血13例，主要研究遗传性球形红细胞增多症和β地中海贫血的血常规检验指标特征。

与单纯遗传性球形红细胞增多症患者相比，遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血患者血液检验无红细胞平均血红蛋白浓度升高，红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量、红细胞平均血红蛋白浓度明显降低。

另外，遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血患者红细胞容积分布宽度和单纯遗传性球形红细胞增多症患者相似，均明显升高，而单纯β地中海贫血患者无此特征。故血液检查红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量、红细胞平均血红蛋白浓度降低及红细胞容积分布宽度明显升高可能提示遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血。

本例血液检验红细胞平均血红蛋白浓度虽无降低，但也无增高，红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量降低及红细胞容积分布宽度明显升高提示其非单一遗传性球形红细胞增多症，可能合并地中海贫血。

本例红细胞脆性试验开始溶血值及完全溶血值均降低，说明受到地中海贫血的影响；该患儿和单纯遗传性球形红细胞增多症不同，酸化甘油溶血试验表现为阴性，红细胞脆性试验及酸化甘油溶血试验结果均提示绝非单纯遗传性球形红细胞增多症。β地中海贫血血红蛋白A2及抗碱血红蛋白F会有不同程度升高。本例抗碱血红蛋白F高达19.11%，这是确定该患儿患有β地中海贫血的最重要依据。

另外，我们发现遗传因素在所有遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血报道中均具有重要意义。Akar和Gokce 报道的遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血13例来自10个有遗传性球形红细胞增多症及地中海贫血家族史的家庭。国内李津婴等 报道的3例遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血双亲一方遗传性球形红细胞增多症指标异常，另一方证实有β地中海贫血。因本例为弃婴，无法获得相关遗传信息。

临床上脾切除可治疗遗传性球形红细胞增多症及改善地中海贫血患者贫血症状，而造血干细胞移植则可根治遗传性球形红细胞增多症并地中海贫血。本例脾切除术后输血次数由每个月1次减少至每2个月1次，且感染次数未明显增加，但患儿仍贫血明显，不能正常生活、学习，如条件允许可考虑造血干细胞移植以提高生存质量。

漏诊原因分析

本例漏诊β地中海贫血的原因可总结为以下几个方面：

①病情复杂：本例同时患有红细胞膜缺陷所致的遗传性球形红细胞增多症和血红蛋白合成缺陷的β地中海贫血，双重红细胞遗传缺陷因素对溶血诊断造成一些影响，使其更加复杂，容易漏诊误诊。如红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白浓度、红细胞脆性试验、酸化甘油溶血试验、红细胞形态等与单一疾病表现不同，造成诊断困难。提示临床医生必须结合血液检查结果和形态学表现、溶血检验结果系统进行分析。

②过分依赖医技检查结果：本例5月龄时行先天性溶血全套检查，此年龄段抗碱血红蛋白F比例较高，易掩盖地中海贫血所致抗碱血红蛋白F比例异常，导致漏诊。另外，部分医院对该患儿行血红蛋白电泳检查时仅对血红蛋白进行定性分析而未行定量分析，易漏诊。该患儿如能在周岁后复查，有望明确诊断。

③缺乏家系调查：家系调查对遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血确诊具有重要意义，如患儿父母血液检查显示小细胞、低色素贫血，提示家系中有地中海贫血可能，便不易漏诊β地中海贫血。但该患儿为弃儿，无法获得完整家系资料。

防范漏诊误治措施

①提高对遗传性球形红细胞增多症并β地中海贫血认识：临床医生应加强对遗传性溶血性贫血的学习，努力提高对其的认识水平，尤其专科医师需对罕见、复杂病例提高警惕。

②认真进行随访：临床遇及类似本例患儿时，若6个月内行血红蛋白电泳试验，切记满1岁后再次复查，避免掩盖地中海贫血。

③不盲目进行有创操作：如本例脾切除术前需慎重，应对重要检查结果，尤其是1年以前的检查结果进行复查，以防误诊误治。