含膦的手性七元磺酰胺化合物的构建
苯并七元磺酰胺是一类非常重要的分子骨架，尤其在药物开发和利用中常被作为一种特殊的药效基团用于临床研究。因此，发展高效构建功能化的手性苯并七元磺酰胺化合物的合成方法学具有重要的意义。
目前，文献报道构建这类手性骨架的方法主要包括（图1a）：1) 分子内还原胺化反应，2) 分子内或分子间的C-H芳基化反应，3) 烯基化/扩环反应，4) 不对称杂-付克反应。然而，该方向仍然化存在诸多研究挑战，大多数报道的反应条件苛刻，底物范围有限，立体选择性有待提高等。另一方面，含膦化合物广泛存在于药物、农药以及天然产物中，而不饱和化合物的不对称氢膦酰化反应为构建手性含膦化合物提供了最直接高效的方法。然而，七元磺酰胺亚化合物的不对称氢膦酰化反应至今尚未实现，这可能与七元环状亚胺的刚性骨架有关。因此，发展高效高选择性的七元磺酰亚胺不对称氢膦酰化反应体系具有重要意义，这将为构建含膦手性七元磺酰胺分子提供有效途径。
最近，四川大学王天利课题组利用其设计合成的双功能手性季鏻盐催化剂，首次实现了苯并七元磺酰亚胺的不对称氢膦酰化反应，高效高选择性地构建了一系列含膦的手性七元磺酰胺化合物（图1b）。
图1 手性七元环磺酰胺的构建策略
作者经过一系列反应条件的优化，在最佳反应条件下考查了该反应的底物普适性。发现该反应体系对若干氧磷化合物和苯并七元环状亚胺底物都具有优秀的官能团耐受性，其取代基的电子效应和位阻效应对反应活性和立体选择性的影响不大。利用该反应方法能够快速构建一系列多官能化的含膦的手性七元磺酰胺化合物(图 2)。
图2 底物的普适性考察
随后，为了深入研究反应机理，作者开展了一系列的控制实验和1H NMR滴定，实验结果表明：双功能季鏻盐催化剂与氧磷负离子底物之间的离子对作用和氢键作用协同是实现高反应活性和高立体选择性的关键（图3)。
图3 可能的反应过渡态模型
四川大学王天利教授团队利用双功能手性季鏻盐催化剂首次实现了苯并七元磺酰亚胺的不对称氢膦酰化反应，高效高选择性地合成了一系列结构多样的手性含膦七元磺酰胺化合物。同时，通过初步的机理研究证实了双功能季鏻盐催化剂与负离子底物之间的氢键和离子对协同作用的重要性。
