2023年开门红！西湖大学施一公团队Cell Research发文
载脂蛋白E的三种亚型(APOE2, APOE3和APOE4)仅在两个氨基酸位置上存在差异，但其免疫调节作用却截然不同。这种APOE亚型依赖的潜在机制仍然是谜。
2023年1月2日，西湖大学施一公团队在Cell Research（IF=46）在线发表题为“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究论文，该研究表明LilrB3是APOE4的假定细胞表面受体。该研究证明APOE4，而不是APOE2，特异性地与白细胞免疫球蛋白样受体B3 (LilrB3)相互作用。LilrB3胞外结构域(ECD)的两个离散免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N端结构域(NTD)上带正电荷的表面斑块。
该原子结构揭示了两个APOE4分子如何特异性地与两个LilrB3分子结合，通过形成异质四聚体复合物将它们的细胞内信号基元靠近。与生化和结构分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依赖的方式激活人类小胶质细胞(HMC3)进入促炎状态。总之，该研究确定LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，而不是APOE2，这可能有助于理解APOE亚型的生物学功能和疾病相关性。
APOE 基因产物APOE在脂质代谢、免疫调节和神经学中起着关键作用。最常见的三种APOE等位基因ε2、ε3和ε4对应于三种蛋白质异构体：APOE2、APOE3和APOE4，它们仅在112和158两个氨基酸位置上存在差异。这些APOE亚型在生理学和病理生理学中表现出不同的作用。APOE作为主要的脂质载体之一，将脂质运送到细胞和组织，调节血脂水平。与其在脂代谢中的功能一致，APOE与包括LDL受体和HSPG受体在内的许多细胞表面受体具有高亲和力。与APOE3 (Cys112/Arg158)或APOE4 (Arg112/Arg158)相比，APOE2 (Cys112/Cys158)与LDL受体的结合较弱，与III型高脂蛋白血症的隐性形式有关。
APOE的免疫调节作用最初是作为血浆脂蛋白对T细胞增殖抑制作用的一部分被发现的。已知APOE抑制T细胞增殖和中性粒细胞激活，调节巨噬细胞功能、促进脂质抗原呈递和调节炎症和氧化。带有APOE ε4的多发性硬化症(MS)患者表现出加速的脑组织损失，导致早期认知障碍。
APOE亚型在神经学和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)中也有明显的作用。与最常见的APOE3亚型相比，APOE4亚型发病年龄相对较早，显著增加AD风险。相比之下，APOE2具有保护作用，因为与APOE3相比，它具有显著较低的AD风险。早期研究表明，APOE在β-淀粉样蛋白沉积中起作用。除了APOE亚型依赖的淀粉样蛋白β清除的广泛研究外，越来越多的证据表明，免疫系统功能障碍在AD病理中起着关键作用。特别是小胶质细胞的异常激活，导致神经毒性细胞因子的释放和突触修剪，与记忆丧失和AD的发展有关。在Tau病小鼠模型中，APOE4的敲入导致小胶质细胞明显比APOE2更强的激活。
LilrB3识别APOE4的结构基础（图源自Cell Research ）
综上所述，APOE的免疫调节功能似乎是强烈的亚型依赖。APOE是一种分泌蛋白，可能通过与免疫细胞表面受体结合发挥其功能。巨噬细胞/小胶质细胞是免疫系统的关键角色。白细胞免疫球蛋白样受体B (LilrB)家族的检查点蛋白在巨噬细胞/小胶质细胞中大量表达，并已报道调节它们的激活。值得注意的是，据报道APOE3与LilrB4相互作用抑制T细胞增殖；然而，一直无法检测到这种相互作用。APOE还与髓样细胞2 (TREM2)上表达的触发受体相互作用；但是，TREM2不加区别地与所有三种APOE亚型结合。
总之，LilrB3已被鉴定为APOE4的特异性细胞表面受体，而不是APOE2。这种特异性配体-受体识别的结构基础已经阐明。LilrB3与APOE4结合，但不与APOE2结合，触发小胶质细胞HMC3细胞的激活，其特征是激活的干扰素反应。这些实验结果为APOE亚型依赖的功能和疾病提供了线索。
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