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Nature:癌细胞能利用精确DNA修复途径来修补自身

2017.7.20

  美国国家癌症研究所的一组研究人员发表了题为“Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells”的文章,发现乳腺癌的肿瘤细胞是通过恢复一些精确的DNA修复信号通路来修补化疗引起的DNA断裂形成化疗耐药的。

  这一研究成果公布在Nature杂志上。文章的作者,美国国家癌症研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士表示“肿瘤细胞进化出了一些复杂的机制来绕过对精确DNA修复的需求,这构成了我们研究的基础。更深入地认识在突变肿瘤中驱动耐药的过程,将促成一些靶向肿瘤特异性脆弱点的新疗法。”

  研究人员将保护和稳定DNA复制叉作为一个主要的贡献机制与BRCA1/2突变乳腺癌和卵巢癌耐药联系起来。复制是单个DNA分子生成两个无差别的DNA拷贝的一个细胞过程。这一DNA复制过程是细胞分裂中一个重要的步骤,发生在称作为复制叉的确定位置。

  当复制叉沿着DNA分子迁移时,存在的一组称作为复制叉障碍的、不同的DNA结构和蛋白,可以破坏复制叉的移动。复制叉迁移遭到破坏可导致复制叉停滞。在复制叉停滞的情况下,BRCA1和BRCA2会被召唤来保护新合成的DNA链。如果缺失这些蛋白,复制叉失去稳定,新合成的DNA会被降解,由此提高了基因组不稳定性及对DNA损伤药物的敏感性。

  研究人员还鉴别出了其他一些蛋白,例如PTIP、CHD4和PARP1,通过招募一些酶降解新合成的DNA积极促进了复制叉不稳定。缺失这些蛋白可保护复制叉处的DNA,显著扭转BRCA1和BRCA2突变细胞的药物敏感性,使得它们对化疗耐药。

  这些研究还阐明了肿瘤细胞借助一些复杂的途径逃避了化疗干预,获得了耐药性,因为破坏多个蛋白的活性导致相同的复制叉保护终点。这些结果与临床环境尤其相关,在临床上这些蛋白质的表达似乎是罹患BRCA1和BRCA2突变癌症的患者将如何响应DNA损伤药物化疗的一个指标。

  综上所述,这些结果强调了在BRCA1/2突变情况下复制叉障碍对于基因组失稳定和药物敏感性的重要性。研究结果还提出,可以利用细胞内这些蛋白质的水平来作为BRCA1/2突变癌症获得耐药的一个预后因子。


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