国产质谱产业化难？CE-MS联用等接口或为其提供弯道超车
质谱仪全球市场增长良好，国内市场国际巨头垄断
全球质谱市场2015年实现了49.483亿美元的产值，2016-2022年间该市场规模将8.1%的年复合增长率增长。质谱主要的三大应用领域是生物医药、食品和环境，其中制药领域占全球市场最大的份额。
据来源：zion marketresearch
2014年我国医药产业市场规模达到了2.45万亿元，仅次于美国位列世界第二，但是人均用药量还不到美国的七分之一。国内中高端质谱超过40%的需求来自于制药和生物技术相关的领域，这些设备几乎全部需要进口，2016年质谱仪进口金额高达5亿美元。
数据来源：中国海关数据、中国产业信息网
质谱研发难度大，生产工艺要求高，弯道超车需要寻找新的方向
全球质谱市场基本由安捷伦、赛默飞、岛津、沃特世、布鲁克、sciex等巨头垄断。由于应用领域的不同，对于质谱的分辨率、串级能力、分析速度、定性能力和成本的需求不同，各类的质谱应运而生。
主流质谱及厂家（不完全统计）
资料来源：奇迹之光
质谱仪器研发投入大、技术创新难度大。虽然近年国家重大专项对质谱研发大力支持，每年的ZL申请也在增加，在2016年国内质谱ZL申请达到2125个，但是在ZL转化、生产工艺和核心ZL上仍然落后，全面掌握质谱相关的精密机械、精密电子、电子离子光学、软件、自动控制等技术的团队较少，具备高性能质谱产业化能力的企业更少。国产质谱仪的发展还需要较长的时间。国内企业如果想弯道超车，需要在新的方向做出探索与尝试。
数据来源：soopat
质谱联用LC-MS发展成熟，CE-MS联用技术瓶颈有突破，市场拓展潜力大
HPLC高效液相色谱已经发展非常成熟，不是一个新领域，无需赘述。毛细管电泳仪自1937年Tiselius发明U型管电泳装置至今已有80年历史，1988年贝克曼公司生产的第一台商用毛细管电泳仪问世（2011年6月30日贝克曼被丹纳赫以68亿美元收购，ABSciex公司也是丹纳赫的子公司，2013年贝克曼毛细管电泳业务转给ABSciex）。
CE与HPLC相比，它的优势在于它只需要较少的样品制备，分离速度快，并且毛细管色谱柱不会像HPLC色谱柱那样堵塞。但是CE在制药行业中并未广泛使用，是因为长期以来和质谱联用的interface技术并没有很好的解决，限制了CE在科研和临床上的应用。虽然高效液相色谱仍然是最广泛使用的分离方法，但毛细管电泳仍具有优于高效液相色谱的优点，随着接口技术的改良，CE-MS分析有较大的市场拓展潜力。
参考资料：PudMed
CE上游寡头垄断， CE-MS离子源切入高端分析市场是重要突破口
目前，CE的生产商主要集中在美国，其中国内外市场上最普遍使用的单通道毛细管电泳仪主要是原Beckman和Agilent的产品。Lumex的毛细管电泳仪在俄罗斯及部分欧洲国家占据一定的市场份额。国内市场仍然依赖进口设备。国内的华阳利民、通微分析、凯奥科技、睿科、迈瑞等也陆续推出自主研制的毛细管电泳仪，但是与进口设备的性能仍有差距。
毛细管电泳仪及相关部件生产商
数据来源：Annual review of capillary electrophoresis technology in 2016；Chinese journal of chormatography
CE -MS接口技术是实现联用的最关键部分,其中由于ESI自身的优势以及LC-ESI-MS接口技术的成熟,使得ESI离子源的接口在CE-MS联用装置中占据了主导地位。CE-ESI-MS接口主要分为有鞘流液( sheath flow) 和无鞘流( sheathless)两种，两种接口各有优势。
因为易导电、挥发性较强且易电离的鞘流液的加入，鞘流接口装置产生的电泳及电喷雾都较稳定,是最早实现商品化的接口技术。早期安捷伦的技术主要使用的是同轴三通的鞘流接口。但是，鞘流液的加入对样品产生了稀释作用，降低了质谱检测的灵敏度,且鞘流液也容易使出口端的样品发生扩散，影响出峰的峰型及分离效率, 这是目前鞘流接口存在的主要难题。后期的贝克曼和908Devices利用半透膜和微流控管道的技术做了改良，也推出了产品，但是在分离效率和稳定性上都有各自的缺陷，导致应用端并没有太大的发展。
同轴三通鞘流液接口装置示意图
图片来源：Capillary electrophoresiselectrospray ionization-mass spectrometry interfaces : fundamental concepts andtechnical developments.
但近年美国在CE-MS联用的interface方面有了技术突破，导致一些新的应用方向的开发成为可能。圣母大学的Dovichi课题组研究了一种利用电驱动鞘流液的自动化鞘流CE-MS接口装，设计的电驱动的鞘流液装置在不加入分流装置的情况下就可以产生用于辅助喷雾的流量更小且稳定的流体,加电压的方式也更利于自动化调控和使用。授权给美国公司CMP实现商品化,并逐渐应用于药物、蛋白质、多肽、多糖等多类复杂生物样品的分离与检测中,在某些方面表现出比传统LC-MS更加优良的分析性能。
图片来源：Simplified capillary electrophoresis nanospray sheathflow interfaces for high efficiency and sensitive peptide analysis.
CE interface生产厂商
数据来源：奇迹之光
质谱前端接口也可作为临床市场的切入点
图片来源：Bing
由于临床应用对于上样的要求比较高，需要做到样本前处理简单，样本处理的一致性高。此外，样本的盐离子对质谱检测会造成影响，因此目标检测物质纯化/分离的效果要求高。对此，国内的一些公司以此为切入口也做了一些有意思的产品。
杭州有公司在做MALDI-TOF前端的上样芯片，利用半导体纳米技术替代传统的质谱靶板，提高产品的稳定性和一致性，有特异性富集的功能，能够显著提高检测的灵敏度。芯片属于一次性耗材，成本也比较低。配合自主研发的试剂盒应用在液体活检领域，也有非常好的市场潜力，属于从前端上样切入的公司，拓展了自己的道路。
北京也有一家公司做小型质谱，其核心在于前端上样的电离盒，极大地简化了样本前处理的过程，并且电喷的稳定性较高。其电离盒属于一次性耗材，解决了临床在样本处理困难的问题。
无论是仪器还是接口，应用开发才是根本
生物质谱产业发展多年，其分析蛋白和小分子的能力受到广泛认可。但由于质量分析器和检测器需要的空间占比较大，而且仪器成本昂贵，精密仪器维护要求高，大部分都是应用于科研和药物研发。质谱仪的技术牢牢掌握在海外的国际巨头，近年来在临床应用方向的拓展给了国内企业一个新的发展空间，质谱在往小型化发展，样本处理也需要符合临床的实际需求。在质谱联用技术方面，成熟的LC-MS短时间内仍然会是主流，但是CE-MS离子源的技术突破也将带来一波新的浪潮。
图片来源：biolabdiagnostics
但是无论是做仪器还是接口，始终是需要围绕应用来走。在核酸检测方面可以应用在病原检测、甲基化检测、遗传病筛查和液体活检等；在代谢组学方面可以做维生素检测、分子药物代谢监控、神经系统疾病及代谢疾病的生物标志物筛查等；在蛋白质组学方面可以应用在蛋白药物的肽指纹图分析、电荷一致性分析等表征分析。针对这些不同的应用场景开发一些有独特优势的接口技术，形成细分市场的壁垒。只有开发应用足够多，市场足够大，才能迎来新的发展机会。
