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中国科学家在CNS上发表的重要研究成果解读！

2019.7.29

　　本文中，小编整理了6-7月份中国科学家们在CNS三大杂志上发表的研究成果，与大家一起学习！

　　【1】Nature：我国科学家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移

　　doi：10.1038/s41586-019-1340-y

　　尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose， UDP-葡萄糖）是糖醛酸途径（uronic acid pathway）中的一种代谢中间物。在一项新的研究中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院上海药物研究所、温州医科大学附属第一医院、复旦大学和广州大学的研究人员报道了UDP-葡萄糖的一种新功能：它通过加快SNAI1 mRNA降解来抑制肺癌转移，相关研究结果发表在Nature期刊上。

　　这一发现非常重要，这是因为肺癌是中国乃至世界的头号癌症杀手，而且据估计，癌症转移导致95％的癌症死亡。仅肺癌就在中国每年造成60多万人死亡。原发性恶性肿瘤通常可以通过外科手术、放疗和化疗等传统疗法加以有效治疗。然而，在大多数情况下，传统疗法对转移性肿瘤的作用有限。因此，了解肿瘤转移的分子机制有助于提供用于早期检测肿瘤转移的生物标志物和用于干预肿瘤转移的新策略，从而为患者提供更好的预后。

　　【2】Nature：中国科学院、川大合作新成果！DNA碱基编辑器或能诱导大量脱靶RNA突变！

　　doi：10.1038/s41586-019-1314-0

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国科学院和四川大学等机构的科学家们通过研究发现，DNA碱基编辑器能够产生成千上万个脱靶的RNA单核苷酸变异（SNVs），同时通过将点突变引入脱氨酶或能消除这些脱靶的SNVs；本文研究揭示了此前DNA碱基编辑器风险中被忽略的一方面，同时研究者通过引入工程化的脱氨酶或有望解决这一问题。

　　DNA碱基编辑方法能够直接在基因组DNA中进行点突变的校正，同时并不会产生任何双链的断裂（DSBs，double-strand breaks），但潜在的脱靶效应常常限制了这些方法的应用，腺相关病毒（AAV）是DNA编辑基因疗法中最常用的传递系统，由于这些病毒能够在体内持续维持基因表达的功能，因此DNA碱基编辑器所诱导的潜在RNA脱靶效应的程度在临床中得到了极大的关注。

　　【3】Nature：我国科学家揭示钙调蛋白调节RyR2受体机制，为治疗心脏病奠定基础

　　doi：10.1038/s41586-019-1377-y

　　心肌收缩是由钙离子流入细胞质触发的，最初是由Cav1.2介导的细胞外环境中的钙离子流入触发的，随后是由兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2， RyR2）介导的肌浆网钙库中的钙离子流入触发的。兰尼碱受体是已知最大的离子通道，由分子量大于2兆道尔顿（MDa）的同源四聚体组成。80％以上的兰尼碱受体折叠成一种多结构域的细胞质组装体，可感知与各种调节物（从离子到蛋白）之间的相互作用。对RyR2活性的精确调控对于每次心跳都是至关重要的。异常的RyR2活性与危及生命的心律失常相关。

　　分子量为17kDa的钙调蛋白（CaM）是一种重要的钙传感器，在大多数钙信号转导事件中起着重要作用。CaM由大致对称的N-末端叶和C-末端叶（下文中的N-叶和C-叶）组成，并且C-叶和N-叶由柔性铰链连接在一起。每个末端叶能够通过两个EF-手（螺旋E-手和螺旋F-手）基序协同性地结合两个钙离子，结合亲和力在微摩尔范围内。在钙离子结合后，两个末端叶中的几个疏水性氨基酸残基的暴露促进CaM与靶序列的结合。CaM与兰尼碱受体直接相互作用，CaM-RyR原聚体的化学计量比为1：1，结合亲和力在纳摩尔范围内。

　　【4】Nature：中美科学家联手揭示军团菌效应蛋白SidJ调节磷酸核糖泛素化机制

　　doi：10.1038/s41586-019-1439-1

　　细菌病原体嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）使用通过它的Dot/Icm分泌系统递送的数百种效应蛋白广泛地调节宿主细胞功能，从而产生一种允许它复制的细胞内微环境（intracellular niche）。在这些效应蛋白中，SidE家族成员（SidEs）通过一种独特的磷酸核糖泛素化（phosphoribosyl ubiquitination）机制调节多种细胞过程，而且这种机制绕过了经典的泛素化机制，使得不依赖经典的泛素化机制成为可能。SidEs的活性受到SidJ（另一种Dot/Icm效应蛋白）的调节，但是这种调节的机制尚不完全清楚。

　　在一项新的研究中，来自中国福建师范大学、青岛海洋科学与技术试点国家实验室、吉林大学和美国普渡大学、西北太平洋国家实验室的研究人员证实SidJ通过诱导谷氨酸基团共价结合到SdeA的氨基酸残基E860上来抑制SidEs的活性，其中E860是这种参与泛素活化的单ADP-核糖基转移酶活性的催化残基之一，相关研究结果发表在Nature期刊上。

　　【5】Nat Biotechnol：我国科学家开发出一种新型RNA编辑系统，编辑效率最高可达80%

　　doi：10.1038/s41587-019-0178-z

　　在一项新的研究中，来自北京大学的研究人员描述了一种使用内源性ADAR进行RNA编辑的替代方法，研究者证实表达招募ADAR的RNA（ADAR-recruiting RNA， arRNA），能够实现对内源性RNA进行高效而又精确的编辑，并且成功地校正致病性突变，相关研究结果发表在Nature Biotechnology期刊上。

　　文章中，将这种方法称为LEAPER（leveraging endogenous ADAR for programmable editing of RNA，利用内源性ADAR对RNA进行可编程编辑）。具体而言，LEAPER利用经过改造的arRNA招募天然的ADAR1或ADAR2酶，从而将特定的腺苷转变为肌苷。他们发现由质粒或病毒载体或者作为合成寡核苷酸递送的arRNA都可实现较高的编辑效率，最高可达80%。LEAPER是高度特异性的，具有极低的全局性脱靶编辑率，而且在靶区域中对除腺苷之外的碱基进行有限的编辑。

　　【6】Nat Med：北大科学家发现肠道菌群调控多囊卵巢综合征的新机制

　　doi：10.1038/s41591-019-0509-0

　　多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)以雄激素过多、排卵功能障碍和多囊卵巢为特征，常伴有胰岛素抵抗性。而目前研究人员还不清楚PCOS患者发生排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制，这严重限制了相关药物和治疗方法的发展。

　　此前的研究发现代谢健康的改善与较高的微生物群基因含量和微生物多样性增加有关。因此，来自包括北京大学第三医院的乔杰院士与庞艳莉副研究员、北京大学医学部基础医学院姜长涛研究员在内的合作团队研究了肠道微生物群及其代谢产物对PCOS相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗的调节作用，相关研究成果发表在Nature Medicine上。

　　【7】Science：我国科学家揭示人类早期胚胎发育中的组蛋白修饰重编程

　　doi：10.1126/science.aaw5118

　　在一项新的研究中，为了解决在人类早期发育中组蛋白修饰如何发生重编程，来自清华大学等机构的研究人员通过研究分析了人卵母细胞和早期胚胎中的关键组蛋白标记，相关研究结果发表在Science期刊上。

　　在小鼠卵母细胞中，H3K4me3与H3K27me3都表现出与体细胞不同的非经典分布规律。与小鼠中不同的是，允许性标记H3K4me3在人卵母细胞的启动子中主要表现出经典的分布模式。在受精后，合子基因组激活（zygotic genome activation， ZGA）前的胚胎在富含CpG的调节区域中获得可访问性的染色质和广泛的H3K4me3。相比之下，抑制性标记H3K27me3经历全局性消除。随后，一旦合子基因组激活，富含CpG的调节区域转变为活性或抑制状态，随后在发育基因上恢复H3K27me3。

　　【8】Science子刊：重大进展！我国科学家发现IL-17A的新受体

　　doi：10.1126/sciimmunol.aau9657

　　细胞因子IL-17A和IL-17F通过结合到由两个亚基IL-17RA和IL-17RC组成的IL-17受体（IL-17R）复合物（IL-17RA/IL-17RC）上来促进免疫激活。辅助性T细胞17（Th17）和由它们产生的IL-17A在诸如牛皮癣之类的自身炎症性疾病中起着至关重要的作用。人们已发现IL-17A通过IL-17R复合物发送信号，从而驱动炎症反应。

　　在一项新的研究中，来自清华大学等研究机构的研究人员鉴定出第二个由IL-17RA 和IL-17RD 组成的IL-17R复合物（IL-17RA/IL-17RD），该复合物是由皮肤角质细胞表达的，相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上。

　　【9】Science子刊突破！中国科学家开发抗体纳米颗粒破解肿瘤免疫耐受难题！

　　doi：10.1126/sciimmunol.aau6584

　　利用抗体对抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)的免疫检查点阻断(ICB)疗法显示出巨大的潜力，正在引起临床癌症管理的革命。不幸的是，只有一小部分接受治疗的患者对目前的ICB治疗有反应，这可能是由于肿瘤的免疫耐受。因此，开发一种切实可行的策略来对抗这种免疫耐受和放大ICB治疗疗效已成为当务之急。

　　来自上海药物研究所的研究人员开发了一种用于癌症免疫治疗的肿瘤酶微环境活化的抗体纳米颗粒，这项研究于发表在Science Immunology杂志上；文章中，研究者们通过整合anti-PD-L1抗体(αPDL1)和吲哚菁绿(ICG)到一个纳米平台上获得了工程化的抗体纳米颗粒。ICG是一种经临床批准用于活体手术荧光成像的荧光团，以及用于光动力治疗的光敏剂(PDT)。抗体纳米颗粒可以在血液循环并保持惰性，从而保护αPDL1不与正常组织相互作用。一旦通过增强渗透性和保留(EPR)效应累积在肿瘤部位，抗体纳米粒子被肿瘤特异性的微环境激活，释放αPDL1 来抑制PD-L1。

　　【10】Cell：我国科学家揭示人FcRn是B族肠道病毒的细胞脱衣壳受体

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.035

　　B族肠道病毒（Enterovirus B， EV-B）包括埃可病毒（Echovirus）、柯萨奇病毒B、柯萨奇病毒A9，以及多个新发现的B族肠道病毒血清型。它们是小RNA病毒科（Picornaviridae）中肠道病毒属的主要组成部分，是严重的人类传染病的致病因子。尽管科学家们已鉴定出B族肠道病毒中柯萨奇病毒B的细胞受体，但是介导病毒进入的受体，特别介导埃可病毒和其他B族肠道病毒脱衣壳过程的受体，仍然是不清楚的。

　　在一项新的研究中，来自中国科学院微生物研究所等机构的研究人员通过研究发现，人新生儿Fc受体（human neonatal Fc receptor， FcRn）是主要的B族肠道病毒的脱衣壳受体，相关研究结果发表在Cell期刊上。

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