Nature子刊揭示阿尔茨海默氏症病因新机制
来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员证实，一个称作为caspase-2的蛋白是导致阿尔茨海默氏症认知能力下降的一条信号通路的关键调控因子。这项研究是在一个阿尔茨海默氏症小鼠模型中完成，研究结果表明，抑制这一蛋白有可能阻止与这一疾病相关的神经元损害，及随后的认知衰退。相关论文发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。
阿尔茨海默氏症最早期的事件之一，就是大脑的突触破坏，其导致了神经元死亡。根据论文的资深作者、哥伦比亚大学病理学与细胞生物学系教授Michael Shelanski所说，尽管还不清楚是什么驱动了这一过程，研究表明caspace-2有可能与之相关。
几年前，在小鼠神经元的组织培养研究中，Shelanski博士发现caspace-2在β淀粉样蛋白导致的神经元死亡中起重要的作用。大量证据表明，β淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症患者大脑中积聚，启动了一系列的级联反应，最终导致神经元功能缺失，神经变性，引起认知障碍。
Shelanski博士和研究小组猜测，caspase-2异常活化有可能引起了阿尔茨海默氏症中的突触变化。为了验证这一假设，研究人员将J20 转基因小鼠(一种常见阿尔茨海默氏症小鼠模型)与caspase-2缺失小鼠进行了杂交。他们比较了年龄为4个月、9个月和14个月的普通J20小鼠、 J20/caspase-2缺失小鼠与正常小鼠通过旋臂水迷宫的能力。
研究人员发现，在4个月和9个月时的三组小鼠测试结果相似。而在14个月时，J20/caspase-2缺失小鼠在水迷宫测试中的表现则显著好于 J20小鼠，与正常小鼠相似。“我们证实除去J20小鼠的caspase-2可以阻止记忆缺陷——可溶性β淀粉样蛋白的水平没有发生显著改变，”共同主要作者、哥伦比亚大学医学中心副研究员Roger Lefort博士说。
神经元分析结果显示，相比于J20小鼠，J20/caspase-2缺失小鼠树突棘密度更高。神经元拥有的树突棘越多，它传送神经冲动的能力就越强。
“J20/caspase-2缺失小鼠显示了与正常小鼠相同的树突棘密度和形态，与J20小鼠缺陷形成了鲜明对照。这强有力地表明，在阿尔茨海默氏症中caspase-2是与β淀粉样蛋白相关的记忆衰退的一个重要调控因子。”
研究人员进而在大鼠神经元组织培养研究中验证了这些结果。
最终，研究人员证实，caspase-2与树突棘形态的一个关键调控因子RhoA发生了互作。“看起来在正常神经元中，caspase-2和 RhoA在树突棘外形成了一种失活的复合物。当这种复合物接触β淀粉样蛋白时，它发生分解，激活了两个组成元件。”一旦被激活，caspase-2和 RhoA会进入到树突棘中，有可能通过与第三种分子ROCK-II酶互作，导致树突棘死亡。
“这向我们提出了一种可能，如果能够抑制其中一种或所有的这些分子，尤其是在阿尔茨海默氏症早期病程中，你或许能够保护神经元，延缓这一疾病的认知影响，”Lefort说。
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