降钙素原在真菌感染诊断中的临床价值
真菌是广泛存在于自然界的生物，与人类维持着共生状态。但是，随着广谱抗细菌药物、免疫抑制剂及化疗药物的广泛应用，艾滋病、恶性肿瘤等疾病发病率的增加，以及器官移植、各种创伤性检查手段的开展，真菌感染在感染性疾病中的比例也明显升高。如何及时、准确地诊断真菌感染，占得治疗先机，成为临床医师关注的重点。目前临床诊断真菌感染主要方法包括：涂片直接镜检、培养、乳胶凝集试验、ELISA、核酸检测、组织病理诊断、真菌毒素检测以及血浆1，3-β-D-葡聚糖检测(G试验)、曲霉半乳甘露聚糖抗原测定(GM试验)等，其中真菌培养是目前鉴定真菌的唯一方法；但以上方法均存在各自局限性。自1993年Assicot等首次报道降钙素原(proealeitonin，PCT)可作为诊断细菌感染的早期标志物以来，该指标已广泛应用于感染性疾病的诊断和鉴别诊断。在2001年华盛顿国际脓毒症会议上，把PCT作为了脓毒症诊断标准之一。近些年，国内外众多学者先后对降钙素原在真菌诊断中的应用也进行了相关研究，现将文献综述如下。
1降钙素原的特点
PCT是一种无激素活性的降钙素的前肽糖蛋白，由116个氨基酸组成。生理情况下，甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人血清中PCT的含量极少，其值<0．1 ng／mL。但在细菌感染时，除甲状腺外，肝脏的巨噬细胞和单核细胞，以及肺、肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞都能合成分泌PCT，此时血清PCT水平会明显升高，随着感染进展或好转而持续高水平或逐渐下降。Oberhoffer等通过实验证明，脂多糖能在短时间内诱导大量PCT生成，提示脂多糖可能直接促进PCT mRNA的表达和蛋白质翻译。目前认为PCT是一种非固醇类抗炎物质，在调控细胞因子网络中发挥着重要作用，因此PCT对诊断感染有指导意义，尤其对重症感染诊断价值更高。PCT浓度的升高不受机体免疫抑制状态的影响。当机体处于严重的细菌感染时，即使患者处于免疫抑制状态或尚无明显的临床表现，血浆中PCT浓度也可明显升高，其升高程度与感染的严重度呈正相关。Ghorbani报道PCT浓度与脓毒性休克、血培养结果有着显著的相关性，高浓度PCT可以从系统性炎性反应综合征及不同程度感染阶段分辨出脓毒性休克。孙万权等报道细菌感染时PCT浓度升高，但在清洁手术创伤、病毒感染或局部炎症时则保持低水平，是PCT有别于其他炎症指标的特征之一，并可作为鉴别病毒感染和细菌感染的敏感指标。
2降钙素原在真菌感染诊断中的应用
2．1 降钙素原与侵袭性真菌病
近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物、广谱抗生素的应用，以及各种导管的体内介入、留置等，临床上侵袭性真菌病的发病率明显上升。侵袭性真菌病也成为免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。如果能尽早明确诊断真菌感染，尽快进行针对性抗真菌治疗，会大大降低病死率。我国学者任丽娟等通过对照研究发现，33例血培养阳性的真菌感染患者中，PCT>2ng／mL者23例(占69．7％)，明显高于培养阴性的对照组(9％)，结果表明真菌血液感染患者的预后与PCT的检测结果明显相关。但该研究未对两组患者是否合并细菌感染等基线情况进行统计学分析。马晓薇等通过对真菌血症及细菌血症两组患者进行对比研究得出与之相反的结论。当PCT<0．5 ng/mL时，真菌感染组36例占73．47％，细菌感染组5例占9．62％；当PCT≥0．5 ng／mL时，诊断细菌感染的敏感度为90．38％，特异度为73．47％。结论提示，对于有临床感染征象的患者，PCT<0．5．g／mL时，高度提示真菌感染；PCT可以作为鉴别真菌与细菌的一个有效的临床辅助诊断指标。Charle等的研究显示，PCT可以准确的鉴别细菌菌血症和真菌菌血症，低的PCT值(0．96ng／mL)是诊断真菌菌血症的独立预测因素。于是，我们进一步查阅近年的相关文献。Petrikkos等研究发现，在鉴别真菌感染和细菌感染过程中，当降钙素原<0．5 ng／mL并联合甘露聚糖抗原时，更支持真菌感染。Brodska H等对166例血培养阳性的患者进行队列分析，78例革兰阴性细菌菌血症患者的PCT水平均显著高于83例革兰阳性细菌及5例真菌菌血症患者，而三组患者之问CRP水平差异无统计学意义。值得一提的是，在真菌感染患者中，PCT水平与检测时限有一定关系。Prat等通过对不明原因发热患者进行研究发现，可疑真菌感染患者中，在发热持续4～5 d以后，PCT可有所升高。至于PCT水平变化与感染时间的相关性有待于进一步大样本的临床研究来阐述。
2．2降钙素原与不同真菌感染
白念珠菌是引起临床上深部真菌感染常见的病原菌，比例超过50％；但近年来近平滑念珠菌、克柔念珠菌也逐渐成为侵袭性真菌感染的病因。在侵袭性曲霉感染中，烟曲霉、黄曲霉是最常见的致病菌。对于以上常见的病原体，不同真菌感染时，就PCT水平是否存在差异我们查阅了相关文献。任丽娟等对培养阳性的33例真菌感染患者进行分析发现，其中培养分离出假丝酵母菌属18株、隐球酵母菌属7株、荚膜组织胞浆菌及球孢子菌各4株，各种真菌问PCT差异无统计学意义，但存在样本量较小的问题。另外，Dornbusch等分析55例侵袭性真菌病患者，发现在侵袭性真菌病早期，近50％的侵袭性白念珠菌感染及5．3％侵袭性曲霉病患者PCT有所升高；提示白念珠菌感染时PCT可升高。结合PCT及G试验、GM试验，可能对鉴别白念珠菌感染和曲霉菌感染有一定意义。
白念珠菌能保护自已并极易侵入机体细胞内繁殖而使机体致病，几乎可以侵犯全身所有器官，能抑制患者免疫功能，应用糖皮质激素、静脉插管或留置导尿管是引发白念珠菌菌血症的高危因素。有研究表明，PCT对念珠菌感染的诊断有一定作用。Martini等对比脓毒血症、念珠菌血症及两者混合感染三组患者发现，重症感染患者中如果PCT持续低水平，应高度警惕念珠菌血症可能。另外，Montagna等也发现，在念珠菌血症新生儿患者中，PCT均无明显升高；但当患儿合并细菌感染时，PCT明显升高。但是，Charles等的研究发现，由多感染病灶发展至侵袭性念珠菌病的患者PCT是升高的。PCT联合念珠菌评分可更好的帮助侵袭性念珠菌病的诊断。侵袭性念珠菌病多由重症感染者发展而来。Williamson等通过随机对照研究发现，重症监护病房的呼吸机相关性肺炎患者中，培养阳性的念珠菌性肺炎患者的死亡率明显高于细菌性肺炎及无肺炎患者。在感染早期，各组肺炎患者的PCT、CRP及IL一6等炎症指标可明显高于无肺炎对照组患者。推测念珠菌性肺炎患者死亡率较高可能是由于在培养结果回报之前未能鉴别出真菌的感染，从而延误治疗所致。
3小结
综上所述，根据降钙素原产生的原理，我们可以看出，当细菌感染，尤其是脓毒症时降钙素原可显著升高；并且监测PCT水平的变化可用于评价抗生素的疗效。但是，通过文献报导，我们发现降钙素原对诊断真菌感染的意义远不如对细菌感染贡献大。因此，对于真菌感染的诊断还有赖于多种方法的联合，以求提高诊断效率。至于部分文献中提示的降钙素原水平与真菌感染的病程是否相关，白念珠菌感染时降钙素原升高的比例较其他真菌感染高等问题需要更多大样本临床研究来进一步证实。
作者： 解放军第302医院感染性疾病诊疗与研究中心 涂波 张昕 李丰衣 聂为民 赵敏
