概述血管活性因子生长因子和细胞因子的作用

　　(1)血管紧张素Ⅱ：糖尿病状态下肾内局部RAS呈异常活跃，AⅡ选择性收缩出球小动脉导致肾内跨膜压增高。此外AⅡ通过增加硫酸肝素糖蛋白转运降低基底膜滤过屏障负电荷，通过增加分泌假性血友病因子及血管通透因子使内皮细胞通透性增加，综合结果使蛋白尿增加AⅡ还作为促生长因子在DM时与高血糖协同作用，促进DN发展包括刺激TGF-βPDGFPAI-1的产生抑制细胞内蛋白酶，降低纤维蛋白的降解抑制NO合成酶及cGMP产生增加胞内PKC活性。增加近端肾小管钠转运给予ACEI或AT受体拮抗剂能明显降低DN的蛋白屎，延缓肾功能进展。

　　(2)内皮素：在DN发病过程中，无论是早期还是晚期，均有ET在肾组织的基因与蛋白表达增加，受体亦有所上调。在早期ET表达增加，特别是ET-1主要是对抗NO的扩血管作用，作为机体的一种代偿以后的进展中ET作为DN一种重要损伤介质。通过：促使球后毛细血管收缩，引起小管-间质缺血损伤强烈刺激系膜细胞。使其由G0期进入G1期，促进系膜细胞的生长与增殖使系膜细胞合成胶原及糖蛋白增加，增加肾小球上皮细胞合成蛋白多糖最后致GBM增厚系膜区扩张：刺激系膜细胞合成和释放TNFαRDGFTGFβ等以及肾髓质产生超氧离子和过氧化氢等，对肾脏产生损害。

　　(3)激肽及前列腺素系统：激肽系统本身可影响肾小球血流动力学。糖尿病早期体内缓激肽水平升高作用于肾小球毛细血管内皮细胞使后者释放EDRF，再作用于血管平滑肌，使其扩张，激肽系统还可通过活化磷脂酶A2通路激活前列腺素系统，特别是扩血管的PGE2。发挥血管舒张作用。使RPF及GFR增高糖尿病早期的高滤过有激肽系统的参与。

　　PG系统也参与糖尿病的高滤过：PGI2可明显降低肾血管阻力，致RPF增加，TXA2相对收缩出球小动脉使PGC升高糖尿病时前列腺素的激活通过以下几条途径：DAG-PKC途径激活磷脂酶A2使花生四烯酸释放增加；高糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放增加；通过AngⅡ的作用；通过缓激肽、血小板活化因子等的作用动物实验发现环氧化酶抑制剂可明显防止肾小球高滤过，对预防DN的发生有一定作用。

　　(4)一氧化氮(NO)：NO由NO合成酶所产生，在糖尿病肾病中NO的作用随病程不同亦有所差异。早期NO及其代谢产物的增加与高滤过有关，在后期NO主要起保护作用予L-精氨酸给糖尿病鼠可明显改善肾脏损害其机制可能通过：增加肾小球血流量并拮抗AⅡ的作用；抑制血小板积聚，抑制系膜细胞增生、抑制内皮细胞对白蛋白通透性抑制中性粒细胞NADPH氧化活性；降低内皮细胞氧化力抑制Ca2+催化的LDL氧化抑制PDGF、TGFβ等表达。在糖尿病后期。氧自由基、氧化LDL和AGE增多可淬灭NO予抗氧化等治疗可提高糖尿病后期肾内NO水平从而起一定保护作用。

　　(5)心房肽ANP：糖尿病的长期高血糖导致慢性血容量扩张使ANP释放增加。ANP可显著降低肾血管阻力，使RPF增加PGC增加，提高GFR此外ANP还能舒张肾小球系膜细胞增加滤过面积ANP参与早期DN的高滤过状态在晚期与NO一样。具有改善肾血流量促进水钠排泄作用。

　　(6)生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGFs)轴：该轴包括GHGH受体，GH结合蛋白，IGF-IIGF-Ⅱ及其相应受体在糖尿病早期肾组织中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其结合蛋白已有明显改变，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。在人类和动物实验中，予GH和IGF-I可获得与DN早期类似的改变表明该系统参与早期DN改变。在晚期，IGF-I具有明显延缓DN进展的作用，提示IGF-I在DN中的作用亦随不同的病期而有所不同。

　　(7)转化生长因子β(TGFβ)：TGFβ在肾脏疾病中主要是抑制细胞增生促使细胞肥大及ECM积聚TGFβ1可通过调节细胞周期蛋白促使细胞肥大TGFβ促进ECM的形成主要为：直接刺激ECM中多种成分如FN胶原及蛋白多糖形成；通过影响基质蛋白酶活性减少基质降解；调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉淀；通过自分泌作用诱导TGFβ本身的合成增强自身的生物活性等。研究表明：TGFβ参与DN的发生发展过程。

　　(8)血小板衍化生长因子(PDGF)：PDGF有A、B两种异构体，目前研究较多的是PDGF-B，在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生促进ECM积聚促使单核巨噬细胞在肾脏浸润在DN动物已发现异常的PDGF的表达PDGF-B还参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达。

　　(9)肿瘤坏死因子α(TNFα)：TNFα主要由单核巨噬细胞产生血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生。TNFα可刺激系膜细胞收缩，增生，并诱导其分泌IL-1，IL-6PDGF等，还可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1促进凝血。在DM大鼠，TNFα在肾组织中表达增加且与肾脏损害程度相一致提示参与DN发生与发展TNFα尚与糖尿病状态下胰岛素抵抗有关介导DN过程中肾小管上皮细胞凋亡。

　　(10)单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)：MCP-1以往在炎症性肾脏疾病中研究较多。近来在DN中的作用越来越引起重视体外高糖培养系膜细胞可致MCP-1表达增加糖尿病患者MCP-1水平明显增加并与肾功能损害程度相一致在糖尿病肾活检中亦发现MCP-1主要分布在巨噬细胞浸润较多的部位表明该物质参与糖尿病肾组织巨噬细胞浸润除高糖外糖尿病状态下TGF-β亦刺激MCP-1在肾组织的表达。