重磅级文章解读抗肿瘤新型药物制剂研究进展
近日，来自美国的研究人员在Cell Reports杂志上发表文章称，他们开发了一种新型的抑制剂分子，这种特殊分子药物能够对PTEN缺失的癌细胞产生一定的细胞毒性作用相关研究或为未来科学家们开发治疗癌症的潜在药物提供了新的思路。近年来，全球从事癌症研究的科学家们相继发现多种抗癌靶点，与此同时研究者们也开发了多种潜在的抗肿瘤药物来有效抵御肿瘤的生长以及扩散，那么抗肿瘤药物的相关研究进展如何？本文中小编对此进行了盘点，分享给各位！
【1】Nat Med：科学家开发诱导抗肿瘤免疫治疗多发性骨髓瘤的新药物
DOI： 10.1038/nm.4229
最近梅奥诊所的研究人员发现了一种叫做LCL161的试验性药物能够刺激免疫系统，导致受多发性骨髓瘤影响的病人出现肿瘤萎缩。相关研究结果发表在国际学术期刊Natue Medicine上。
多发性骨髓瘤是一种血液癌症，能够影响浆细胞——能够产生抗体对抗感染的白细胞。除了能够产生对自身有帮助的抗体，逐渐生长的癌变浆细胞还会分泌大量抗体在身体内积累，引起肾脏损伤和感染。
“开发这种叫做LCL161的药物本来是想用于促进肿瘤死亡，但是我们发现这种药物不会直接杀死肿瘤细胞。而是让癌细胞变得更加可见，能够被免疫系统识别并将其当作外来入侵者进行消灭。”梅奥诊所的生化学家Marta Chesi博士这样说道。
【2】Cell Rep：科学家发现新药物可靶向治疗PTEN缺失的恶性肿瘤
doi：10.1016/j.celrep.2017.02.022
近日，来自美国辛辛那提大学的研究人员在国际学术期刊Cell Reports上发表了一项最新研究进展，他们发现一种靶向S6K1的新型抑制剂分子能够对PTEN缺失癌细胞发挥特异性的细胞毒性作用。该研究为这类癌症治疗找到了新的潜在药物。
因基因突变，表观遗传沉默或者非编码RNA调节等原因导致PTEN失活是胶质母细胞瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病中一个比较常见的事件。而PTEN缺失会导致激酶S6K1发生高度激活进而通过一系列机制促进蛋白质合成。
研究表明通过遗传学方法使S6K1失活可以诱导PTEN缺失细胞发生细胞凋亡。研究人员分析了S6K1抑制剂对PTEN缺失的T细胞白血病和胶质母细胞瘤的潜在治疗作用。结果表明单独使用S6K1抑制剂LY-2779964并没有表现出很好的效果，而另一种靶向S6K1的抑制剂AD80却能够选择性诱导PTEN缺失细胞产生细胞毒性。
【3】Cancer Res：HDAC抑制剂可促进单抗药物对HER2阳性肿瘤的治疗效果
DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-2247
最近来自澳大利亚墨尔本的研究人员发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以发动宿主免疫作为其抗肿瘤效应的一个基础。该研究为增强一些肿瘤免疫治疗药物的杀伤作用提供了新的方向。
在这项发表在国际学术期刊Cancer Research上的研究中，研究人员发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat可以通过宿主免疫增强trastuzumab这种单抗治疗药物的抗肿瘤效果。在天生对trastuzumab比较敏感的HER2阳性肿瘤中，用panobinostat进行联合治疗可以削弱AKT信号途径并触发缺少固有或适应性免疫效应细胞的小鼠其体内肿瘤的退化。但是对于抵抗trastuzumab治疗的HER2阳性肿瘤来说，panobinostat和trastuzumab这两种药物协同推动宿主抗癌免疫应答的能力是非常重要的。
【4】神药二甲双胍瞄准肿瘤能量源治疗头颈癌
DOI：10.002/lary.26488
在过去的三年里，研究人员发现当患有头颈癌的糖尿病人服用二甲双胍时，其癌症治疗效果比非糖尿病人更好。为了进一步检验二甲双胍与抗癌疗效之间的关系，理解二甲双胍如何改变癌细胞的生物学特征，托马斯杰斐逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员对未患糖尿病的癌症病人服用二甲双胍前后的肿瘤细胞进行了检测。这项临床试验结果于近日发表在《The Laryngoscope》上。
资深作者托马斯杰斐逊大学的医学肿瘤学系副教授和Sidney Kimmel癌症中心研究员Ubaldo Martinez-Outschoorn博士说：“此次研究是为了检验二甲双胍治疗头颈癌的疗效。令我们感到高兴的是，它最终使病人遭受的副作用更少。”Martinez-Outschoorn博士和他的同事认为，二甲双胍不仅改变了癌细胞赖以生存的通路，而且还改变了癌细胞微环境——包围和支持肿瘤的细胞。杰斐逊大学耳鼻喉系副教授、论文第一作者Joseph Curry博士说：“因为肿瘤需要大量能量维持其快速增长，所以阻止能量产生会使得癌细胞对标准疗法更敏感。”
【5】J immunol：肿瘤免疫检查点疗法联合药物研究新进展
doi： 10.4049/jimmunol.1601073
癌症免疫疗法对特定类型的癌症具有显著的治疗效果，但单一的免疫治疗策略往往治疗效果有限，因此，在实践中往往需要结合两种或多种免疫治疗手段进行癌细胞的杀伤。
Anti-CD40抗体是天然免疫与后天免疫的激活剂之一，它能够有效激活癌症患者中的抗肿瘤免疫反应。临床上该药物也能够延缓胰腺癌患者的发病时间。此外，小鼠水平的试验也表明抗CD40抗体能够有效激活巨噬细胞，而且在天然免疫刺激的共同作用下还能够有效延缓特定癌细胞的生长。
众所周知，CTLA-4与PD-1是最常见的免疫检查点疗法的靶点分子，特异性针对CTLA-4与PD-1的抗体能够有效促进T细胞的激活，并对癌细胞进行杀伤。
在此基础上，来自美国威斯康星州立大学麦迪逊分校的Paul M. Sondel课题组研究了CD40与已有的免疫检查点药物联合使用的条件下对肿瘤特异免疫反应的诱导作用。相关结果发表在最近一期的《Journal of immunology》杂志上。
【6】Nat Mater：纳米药物能够唤醒免疫系统杀伤肿瘤
doi：10.1038/nmat4822
癌症的治疗是目前医学领域备受关注的领域之一，美国目前有将近1450万人患有癌症，同时每年又有1300万新增病例出现。人工智能的出现为癌症的治疗提供了新的生机。来自密歇根大学的研究者们运用了一种新的方法能够消除患者体内的肿瘤。
这一新型的技术是通过利用大小约为10nm的微型芯片，从而诱导机体杀伤肿瘤细胞。
“我们的目的是利用这些小型的芯片教育免疫系统，让其识别体内的肿瘤细胞并进行杀伤”，该研究的首席作者，来自密歇根大学的James Moon说道。
这些小芯片上装载着肿瘤特异性的抗原标记，进而导致特异性识别肿瘤抗原的免疫细胞分化与激活。
【7】Nat Commun：在研抗癌新药可增强肿瘤对放疗和免疫治疗的敏感性
DOI： 10.1038/ncomms13898
一项发表在国际学术期刊Nature Communications上的临床前研究表明，美国Aravive Biologics公司开发的一种新型候选治疗药物Aravive-S6能够增加肿瘤对放疗和检查点抑制剂药物的敏感性。
Aravive-S6能够选择性抑制AXL信号途径，研究人员认为该途径作为一种“生存开关”能够促进肿瘤的生长，转移以及对常见化疗药物的抵抗。这项新研究补充了新的证据表明AXL的过表达也会导致肿瘤对放疗和检查点抑制剂的不应答，并进一步发现抑制AXL信号途径能够促进抗肿瘤免疫应答，增加肿瘤对放疗和PD-1抑制剂以及其他肿瘤免疫药物的敏感性。
在这项研究中，研究人员对来自乳腺癌动物模型的肿瘤进行了基因，肿瘤微环境以及免疫相关因子的分析，他们发现两个具有类似生长特性的肿瘤对放射治疗有不同的应答情况。进一步分析表明在不应答放疗的肿瘤中AXL受体存在过表达情况，敲除AXL能够延缓肿瘤生长增加肿瘤对放疗的敏感性，检查点免疫治疗也可以提高CD8+T细胞的抗肿瘤应答。
【8】Cancer Res：新化疗药物可以特异性杀伤抗药肿瘤
doi： 10.1158/0008-5472.CAN-15-2974
近日，来自美国和韩国的科学家们在国际学术期刊Cancer research上发表了一项最新研究进展，他们发现一种具有基因毒性的小分子能够对存在DNA错配修复机制缺陷的癌细胞发挥特异性杀伤作用。该研究为癌症的精准治疗提供了一种新选择。
利用具有基因毒性的小分子干扰癌细胞的分裂是开发化疗药物的一个主要目标，但是存在DNA错配修复缺陷的癌细胞会对大多数传统化疗药物产生抵抗。在这项最新研究中，研究人员发现一种叫做baicalein的小分子能够特异性杀伤存在DNA错配修复缺陷的癌细胞。
他们首先发现baicalein能够优先结合发生错配的DNA，并通过错配修复依赖性机制诱导DNA损伤应答。MutSα是参与DNA错配修复的一个关键蛋白，研究人员发现在存在MutSα的细胞中，baicalein能够与MutSα结合解除其与CHK2的相互作用导致S期停滞以及细胞存活。但是在缺失MutSα的癌细胞中，由于baicalein的存在以及MutSα的缺失导致癌细胞无法正常进行DNA错配修复，细胞内出现大量DNA双链断裂，进而导致了细胞凋亡的发生。
【9】Nature：新一代mTOR抑制剂有望治疗耐药性肿瘤
doi：10.1038/nature17963
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员开发出一种潜在的抗癌药物，该药物利用一种独特的策略阻断mTOR，其中mTOR是一种有助促进多种癌症生长的分子。在动物实验中，这种药物降低对较早一代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor”。论文通信作者为来自加州大学旧金山分校的Kevan Shokat和来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Neal Rosen。
几种抗癌药物试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长，其中mTOR是细胞生长调节网络中的一个关键组分，但在癌细胞中，这个调节网络经常受到破坏。最早的这些药物，包括雷帕霉素和相关的被称作雷帕霉素类似物（rapalog）的分子，在治疗包括肾癌和乳腺癌在内的一些癌症中取得一些成功。设计出的第二代mTOR抑制剂要比rapalog更强效地阻断mTOR信号，当前正在临床试验中接受评估。
不幸的是，肿瘤在有效治疗几个月或几年后能够对rapalog产生耐药性，而且很可能也会对第二代mTOR抑制剂产生耐药性。Shokat说，这是分子靶向癌症治疗药物的一个常见问题。但是如果科学家们能够理解让癌细胞对药物产生耐药性的突变，那么他们能够努力开发下一代抗癌药物。
【10】Cancer Cell：科学家发现能抑制多种肿瘤的酶抑制剂
新闻阅读：Enzyme inhibitor looks promising against many forms of cancer
研究人员最近研发了一种酶抑制剂，显示对多种肿瘤有效，尤其是白血病，乳腺癌和大肠癌。他们的研究重心是c-Myc肿瘤蛋白，它在将近一半的人类肿瘤中表达增强，以及SIRT2--对多种癌症细胞的活力起关键作用的酶。研究人员用一种称为TM的化合物，能在乳腺癌小鼠模型中抑制SIRT2活性，降低c-Myc蛋白水平，抑制肿瘤生长。
这项研究让我们在每年夺取800万人生命的疾病的治愈之路上又向前走了一步。他们的工作发表在Cancel Cell杂志上。
"这项研究从基础科学开始，是基础研究把我们带上这条路，看起来很有前景。我们希望未来几年内能开发出抗癌症的有效药物。"研究的作者之一Hening Lin说。
之前去乙酰化类酶抑制剂的研究，包括SIRT2的抑制剂，因有效性和选择性不同而受限。通过研发和测试TM以及另外三种类似物，Lin和同事们发现TM对抑制SIRT2蛋白有最出色的活性和选择性。研究小组将TM送往国家癌症研究所对大约60种癌症细胞系进行筛选。结果显示，10uM TM能将56株肿瘤细胞中的36株抑制超过50%，包括所有白血病细胞系和大多数直肠癌细胞系。
【11】Cancer Cell：新抑制剂帮助恢复p53肿瘤抑制因子功能治癌症
doi：10.1016/j.ccell.2015.12.002
最近，来自美国UCLA的科学家们在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展，他们设计了一种多肽能够阻止肿瘤抑制因子p53在癌细胞内的异常聚集，从而恢复p53的功能达到抑制肿瘤生长的作用。
作者在文章中指出，目前有一半的人类癌症都存在因错义突变导致的p53功能丧失，其中一些癌症包含p53自发聚集形成的淀粉样结构，这种异常聚集能够影响p53对靶基因的调控以及发挥抑制细胞增殖促进细胞凋亡的作用。
在这项最新研究中，研究人员发现他们设计的一种具有细胞渗透性的多肽ReACp53能够抑制p53淀粉样结构形成，并能够在一些癌细胞系以及利用卵巢高级别浆液性腺癌（HGSOC）细胞构建的类器官中恢复p53功能，HGSOC是一种以p53突变为特点的恶性癌症。恢复功能的p53在调节靶基因表达，抑制细胞增殖以及促进细胞凋亡方面与野生型p53非常类似。
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项目成果
