科学家们如何利用基因疗法来治疗多种人类疾病？
基因疗法是指将外源基因导入靶细胞从而纠正或补偿基因缺陷表达异常引起的疾病。近些年来，基因疗法临床试验如雨后春笋般涌现，多项基因疗法项目相继在美国、欧盟、中国等国家获批上市，而且基因疗法的治疗对象也从单基因遗传病逐步拓展到恶性肿瘤、感染性疾病等重大疾病中。
那么，近期科学家们在基因疗法研究领域又取得了哪些研究成果呢？本文中，小编就对相关研究进行整理，分享给大家！
【1】Cell Stem Cell：基因疗法可以用于治疗致命性自体免疫疾病
doi：10.1016/j.stem.2018.12.003
最近，加州大学洛杉矶分校研究人员创造了一种修复血液干细胞的基因突变的方法，以逆转导致威胁生命的自身免疫综合症（称为IPEX）的发生。这项工作在发表在最近的《Cell Stem Cell》杂志上。
IPEX是由一种突变引起的自身免疫疾病。该突变阻止了一种名为FoxP3的基因的表达，从而导致产生血液干细胞分化形成调节性T细胞的功能受到了阻碍。调节性T细胞可以负向控制身体的免疫系统的活性。缺少这一类细胞的话，免疫系统会攻击身体自身的组织和器官，最终导致自身免疫疾病的发生。
【2】Science子刊：揭示GAD基因疗法降低帕金森病症状机制
doi：10.1126/scitranslmed.aau0713
帕金森病（Parkinson’s disease， PD）是最为流行的突触核蛋白病（synucleinopathy），也是全球第二大常见的神经退行性疾病，影响着大约2%的60岁以上人群，发病率仅次于阿尔茨海默病。这种疾病的病理特征是大脑黑质纹状体中多巴胺能神经元的大量丢失，同时伴随着慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及以路易小体（Lewy body）形式存在的富含α-突触核蛋白的蛋白聚集物的广泛堆积。
根据帕金森病基金会（Parkinson's Foundation）的数据，帕金森病是一种神经系统进行性疾病，影响美国大约100万人。早期症状包括震颤、睡眠困难、便秘和移动或行走困难，最终过渡到更严重的症状，如运动功能丧失和说话能力丧失，以及痴呆症。 大多数人在60多岁时开始出现症状，但是据报道，这种疾病也可发生在年仅2岁的患者身上。
【3】Sci Adv：新型基因疗法有望攻克多种血液疾病
doi：10.1126/sciadv.aau6762
基因疗法在医学研究领域有着非常大的潜力，如果我们能够安全地改变自身的DNA，或许就能消除祖先遗传给我们的疾病。近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自特拉华大学的科学家们通过对微粒子进行工程化改造，使其能够运输基因调节物质进入造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells），最终在基因疗法领域取得了新的研究突破。
造血干祖细胞位于骨髓中，其能指挥血细胞的形成，文章中，研究人员描述了如何利用巨核细胞微粒来运输质粒DNA和小型RNAs进入到造血干细胞中，这种巨核细胞微粒能在血液中天然循环。研究人员所开发的新技术能用于治疗影响成千上万美国人的遗传性血液障碍，比如镰状细胞性贫血和地中海贫血，前者是一种影响红细胞形状的疾病，而后者则是一种干扰血红蛋白产生的疾病。
【4】新型基因疗法或能将大脑胶质细胞重编程为神经元 有望治疗多种神经变性疾病
新闻阅读：New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons
近日在圣地亚哥神经科学学会年会上，来自宾夕法尼亚州立大学的科学家们报告了他们的最新研究，研究者开发了一种新型的基因疗法，其能将特定的神经胶质细胞转化称为功能性的神经元细胞，从而帮助修复中风患者和其它神经性障碍患者的大脑功能，比如阿尔兹海默病或帕金森疾病。在进行了一系列动物试验后，研究者表示，这种新型基因疗法能将胶质细胞重编程为健康且功能性的神经元细胞。
研究者Gong Chen表示，目前我们还需要更多的研究，我们希望这种创新性的技术能帮助有效治疗脑损伤和退行性神经系统疾病的患者。目前在临床上，科学家们迫切需要开发出新型疗法治疗多种神经性障碍，比如中风、阿尔兹海默病和帕金森疾病等；神经元缺失时一种引发大脑和脊髓功能缺陷的常见原因，因此简单地靶向作用由于这些神经退行性疾病所影响的细胞信号通路（并非再生新的神经元）似乎并不能有效恢复患者的大脑功能。
【5】Nat Med：科学家有望利用基因疗法成功治疗罕见失明症
doi：10.1038/s41591-018-0185-5
近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自牛津大学的科学家们通过研究首次利用基因疗法在临床中治疗无脉络膜症（一种失明）取得积极性成果。
这项研究中，研究人员招募了14名患者，并在患者眼睛后方注射一种含有缺失基因的病毒，该研究始于2011年，在实验结束时研究人员发现，患者整体的视力都得到了显著提高；此外，其中12名接受疗法的患者并未出现任何并发症，100%的患者都在治疗后获得或者保持了视力，而且在最后一次随访中能够维持这种状态长达5年时间。
【6】Nat Med：基因疗法新突破！成功治疗线粒体基因突变疾病
doi：10.1038/s41591-018-0165-9
线粒体基因组突变(mtDNA)是导致线粒体疾病很重要的原因。到目前为止，由于外显率、表现和预后的异质性，这些线粒体疾病仍然无法治愈，也很难有效治疗。
为了为这类疾病带来新的治疗方法，近日来自剑桥大学的科学家们利用了一种最近开发的可以代表心脏组织中异质mtDNA疾病的常见分子特征的小鼠模型（m.5024C>T tRNAAla小鼠）进行了相关基因疗法的探索，他们利用基因编辑技术技术成功地消除了小鼠心脏组织的mtDNA突变，相关研究成果于近日发表在《Nature Medicine》上。
【7】PNAS：基因工程技术帮助研究人员克服基因疗法面临的两大免疫障碍
doi：10.1073/pnas.1808648115
迄今为止，在使用基因疗法治疗杜氏肌营养不良症时会面临两大免疫障碍：一是治疗杜氏肌营养不良患者的抗肌营养不良蛋白会发生突变，因此会变成外源性蛋白，从而引发免疫反应；二是用于递送抗肌营养不良蛋白的腺相关病毒6（AAV-6）载体是一种病毒载体，具有固有的免疫原性。
为了克服这些障碍，近日来自斯坦福大学和华盛顿大学的科学家们开发出了一种新技术去递送工程化的质粒DNA以降低发生自身免疫反应的可能性，相关研究成果与近日发表在《PNAS》上。
【8】HMG：对阿米什病研究有望开发新的基因疗法
doi：10.1093/hmg/ddy233
最近一项新的，关于阿米什病发生史方面的研究结果或许能够为这种致死性的疾病的治疗提供新的思路。阿米什病是一种在婴儿群体中高发的肌肉系统紊乱疾病，该疾病的发生与TNNT1基因的突变之间存在明显联系。这项研究总结了从1923年到2017年之间该疾病发生的谱系特征、临床数据以及分子机制方面的研究与报道。
所有的上述疾病患者在出生时体重都处于正常水平，但在9个月左右的时候就难以继续正常生长，最终会因为呼吸系统衰竭导致死亡，平均死亡年龄为18个月。该疾病的典型症状是胸腔的结构性病变，因此也被称为“鸡胸病”。该疾病的其它症状包括肌肉张力不足，肩颈僵硬、震颤等等。进而会出现肌肉萎缩，退化，关节挛缩等。在老一辈的阿米什种群中，该疾病的发生频率达到了6.5%。 由于该群体抗拒昂贵的治疗手段，因此能够观察到该疾病在自然条件下的发生发展以及恶化特征。
【9】科学家有望成功清除基因疗法屏障 未来或将成功治疗多种人类疾病
新闻阅读：Scientists may have cleared gene therapy hurdle
近日，来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究发现了一种新方法，其能将特殊类型的抵御疾病的病毒穿过机体的免疫系统，并直接作用于靶向细胞，充分发挥其作用。自然状态下，机体能通过产生特殊抗体来抵御病毒入侵，同时还能帮助机体产生抵御相同病毒的免疫力，但这项研究中，研究人员使用了一种名为腺病毒相关病毒（AAV）的无害病毒，其能将治疗性的遗传物质运输到机体损伤部位或损伤细胞位点。
但AAV病毒系统首先需要穿越机体中杀灭它们的抗体群，研究者Marta Adamiak表示，我们开发了一种新方法，能将AAV放置在一种称之为囊泡或外泌体的“容器”中，而囊泡和外泌体是细胞天然分泌能够帮助病毒轻松躲避机体抗体的检测和攻击。囊泡是机体天然产生的一种颗粒，其被认为是中性的，机体免疫系统无法发现囊泡中的病毒，这样AAV就能够成功到达机体患处。
【10】EMBO Mol Med：科学家利用基因疗法成功治愈2型糖尿病和肥胖小鼠 未来有望应用于人体！
doi：10.15252/emmm.201708791
近日，来自巴塞罗那自治大学的科学家们通过研究，利用基因疗法成功治愈了小鼠的肥胖和2型糖尿病，相关研究刊登于国际杂志EMBO Molecular Medicine上。研究者表示，我们利用了一种名为腺相关病毒载体（Adeno-associated viral Vector，AAV）来携带FGF21（成纤维细胞生长因子21）基因的疗法（AAV-FGF21疗法）进行研究，单次使用这种载体就能操纵肝脏、脂肪组织和骨骼肌，使其持续产生FGF21蛋白，这种蛋白是由机体多个器官自然分泌的一种特殊激素，其能在很多组织中发挥作用，维护正常的能量代谢，通过基因疗法来诱导动物机体产生FGF21蛋白就能够帮助减肥，并且降低机体对胰岛素的耐受性，从而治疗肥胖和2型糖尿病。
目前研究人员已经在两种不同的肥胖小鼠模型中成功进行了试验，即饮食或遗传突变所诱导的肥胖，此外，研究者还观察到，当给予健康小鼠应用这种特殊的基因疗法，就能促进小鼠健康老龄化，并且抑制年龄相关的特种增长和胰岛素耐受性的产生。利用AAV-FGF21疗法治疗后，小鼠体重就会下降，同时其脂肪积累的水平和脂肪组织的炎症水平也会降低，同时肝脏中的脂肪含量、炎症及纤维化也会被逆转，而且机体胰岛素的敏感性会增加。
