研究发现ATM激酶别构调节的分子机制
万事万物都处于运动当中，细胞中的基因组也不例外，基因组可能发生突变，可能发生序列重复，种种的变故导致基因组重排和不稳定。一旦，这些细微的变化蓄积的多了，或是在某些关键的部分发生决定性的变化可能导致机体机能发生变化，导致疾病甚至癌症的发生。基因组稳定性维持是一切生命活动的基础，然而，多种外源和内源因素产生的广泛DNA损伤和复制压力，构成了基因组不稳定的主要来源。ATM和 ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)激酶分别启动细胞对DNA双链断裂损伤和DNA单链断裂损伤/不稳定复制叉的DNA损伤应答响应。解析ATM和ATR激酶的三维结构，并在此基础上理解ATM和ATR活性严谨调控的分子机制，不仅具有阐明基因组稳定性调控的重大科学意义，也将对肿瘤放射治疗的新型增敏剂的研发起到重要指导作用。
5月16日，国际学术期刊Cell Research 在线发表了中国科学技术大学生命科学学院教授蔡刚课题组题为Structural basis of allosteric regulation of Tel1/ATM kinase 的研究论文，阐明了基因组稳定性调控核心激酶-ATM (ataxia-telangiectasia mutated)别构调节的分子机制。
在前期工作中，蔡刚课题组报道了ATM和ATR激酶首个高分辨率冷冻电镜结构，发现并命名几个关键调控结构域、阐明其作用机理，揭示了ATM/ATR激酶活性严谨调控的分子机制（Nature Communications, 2016； Science, 2017）。然而，ATM/ATR激酶如何识别、筛选、催化底物，以及激酶活性精细调节的分子机制尚不清楚。为了回答这个问题，蔡刚课题组解析了ATM激酶多种不同功能状态的高分辨率结构，清晰描绘了ATM激活过程的多个阶段，鉴定了ATM激酶底物募集和结合通道，并发现多种关键翻译后修饰和活化突变位点集中分布在这个通道上，揭示了ATM招募和筛选底物的机制。此外，发现ATM和ATR激酶活性中心的底物结合口袋具有高度保守的结构特征：PRD通过与活化环的直接相互作用锚定活化环、封堵底物结合口袋。ATM催化所必需的活化环的运动严格依赖PRD以及底物结合和输送通道的协同变化。该研究揭示了ATM激酶变构调节的网络，对于底物识别、招募和催化磷酸化具有重要意义。
蔡刚课题组博士研究生辛吉瑀、博士后许柱、研究员王雪娟为文章共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重大研究计划和合肥微尺度物质科学国家研究中心的资助，并获得中科院生物物理所生物成像中心的仪器和技术支持。
