备受瞩目的肿瘤免疫疗法-PD-1/PD-L1免疫疗法

　　PD-1/PD-L1免疫疗法一直是备受瞩目的肿瘤免疫疗法，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期为患者带来新的希望的优质抗癌免疫疗法。

　　PD-1抗体针对多种晚期肿瘤都有效果，并且副作用小，但是针对大部分实体瘤来说有效率有限。因此，如何提高PD-1抗体治疗的有效率成为目前的研究热点，其中PD-1抗体联合治疗是一个显著提高有效率的治疗方案，现在很多药企都在研究有效的PD-1抗体的联合治疗方案，以期可以为更多的患者带来好的疗效。

　　国内上市及上市申请的PD-1抗体

　　目前国内获批上市及已递交上市申请的总计7款PD-1抗体：

　　BMS Nivolumab（商品名：欧狄沃（Opdivo））

　　2018年6月15日，Opdivo（简称O药）获国家药品监督管理局批准在中国大陆上市，成为国内首个获批上市的PD-1抑制剂[1]。现在临床在研的O药相关药物研究有1000余项，其中800余项是联合治疗方案。此前O药与Yervoy的联合疗法已获FDA批准用于中高危晚期肾细胞癌，为联合疗法的研究者增强了信心。

　　默沙东 Pembrolizumab（商品名：可瑞达（Keytruda））

　　备受患者追捧的Keytruda（简称K药），由于疗效显著，且具有治疗多种类型肿瘤的潜力，被公众誉为抗癌神药，于2018年7月25日获批在国内上市。多家药企热衷于研究K药的联合用药治疗方案，仅2019年就有多个联合治疗方案获批。目前全球关于Keytruda的临床研究有1100余项，其中800余项是关于联合用药的研究。

　　君实生物 Toripalimab（商品名：拓益）

　　君实生物的PD-1抗体药拓益（特瑞普利单抗注射液），是国内首个上市的国产PD-1抗体药物，是中国自主创新生物医药迅猛发展的写照之一[2]。

　　信达生物 信迪利单抗（商品名：达伯舒）

　　2018年12月27日，信达生物制药与礼来制药共同宣布，双方共同开发的创新肿瘤药物达伯舒正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。此后北京盛诺基医药科技有限公司与信达生物制药（苏州）有限公司达成合作，将在中国启动评估SNG1005和信达生物创新肿瘤药物达伯舒联合用药的临床开发工作，拟开发的适应症为晚期癌症[3]。

　　 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）

　　2019年5月29日，恒瑞医药宣布其自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）正式获得NMPA批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治疗[4]。与此同时，恒瑞医药正在中国开展评估卡瑞利珠单抗单药或联合不同的治疗手段的29项研究[5]。

　　百济神州 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）

　　2019年12月28日，百济神州宣布抗PD-1抗体药物百泽安®（通用名：替雷利珠单抗注射液）已于12月27日获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者。百泽安®是百济神州继自主研发的BTK抑制剂BRUKINSA™（泽布替尼）获得FDA上市批准后，首款在国内获批的自主研发抗癌新药[6-7]。

　　誉衡药业 GLS-010

　　2020年1月30日，誉衡药业发布公告，齐参股公司广州誉衡委托药明生物研发的PD-1全人源抗体GLS-010已于2020年1月22日向NMPA递交上市申请，适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。GLS-010由药明生物全程开发并生产，国内ZL权由誉衡药业持有，国外ZL权由药明生物持有。海外权益于2017年8月授权给Arcus，Arcus受让GLS-010后，正在开发单药疗法及分别与腺苷受体抑制剂AB928、CD73抑制剂AB680、TIGIT抗体AB154的联合疗法，处于phase 1b期研究阶段[8]。

　　国内外PD-1抗体相继火热上市， PD-1抗体相关的2700余项临床研究正在进行，其中很大部分是联合治疗方案，多项联合治疗的研究结果激发了各大药企的研发热情。

　　下边让我们共同来了解一下，目前PD-1药物的部分联合治疗进展。

　　联合化疗

　　PD-1抑制剂与部分常用化疗药物联用临床项目不完全统计图

　　PD-1抗体联合化疗，已经在众多三期临床试验中取得决定性的胜利，被众多抗癌指南收录和强烈推荐，K药联合化疗(铂类+培美曲塞)用于非小细胞肺癌（NSCLC），是其中最著名的代表。PD-1联合化疗也逐渐受到学界重视，在治疗晚期非小细胞肺癌、晚期小细胞肺癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期鼻咽癌、晚期消化道肿瘤等多个癌症肿瘤都有不错的研究成果[9]。

　　中山大学肿瘤防治中心内科主任张力教授团队用恒瑞卡瑞利珠单抗开展了两项临床研究，分别探索了卡瑞利珠单抗（单药方案）及卡瑞利珠单抗联合化药吉西他滨+顺铂方案（联合方案）治疗晚期或复发鼻咽癌的安全性及疗效。结果发现：单药治疗组，患者总体有效率为34%，疾病控制率为59%。中位无疾病进展时间达到了5.6个月。联合治疗组总体有效率达到91%，疾病控制率高达100%，中位起效时间为1.6个月。联合化疗组的毒性以化疗毒性为主，基本可管控[10]。

　　PD-1抗体联合化疗在胃癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等众多消化道肿瘤中均有在进行的临床试验，传出可喜的临床试验结果。2019 美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了多项PD-1/PD-L1抗体联合化疗治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的临床试验摘要，较之前的用药方案，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）都有了很大的提高。ASCO官网同时公布了一项真实世界研究结果，该研究对2016年1月至2019年1月在中国人民解放军癌症中心接受一线/二线PD-1联合化疗或单纯化疗的IV期胃癌及胃食管部结合腺癌患者进行有效性和安全性评价。

　　结果显示，与单纯化疗治疗相比，联合治疗组总体有效率显著提高（35% vs 17.5%），而且亚组分析结果更是显示 PD-1抗体联合化疗一线治疗晚期胃癌ORR是单纯化疗的4倍（70% vs 16.1%），这些数据充分说明PD-1抗体联合化疗治疗晚期胃癌疗效可期，且一线治疗获益更大[11]。

　　联合靶向药

　　PD-1抑制剂与部分热门肿瘤靶向药物联用临床项目不完全统计图

　　PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐单抗、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等)，已有不错的初步数据，但是这并不代表PD-1抑制剂联合靶向药是绝对安全的。研究表明PD-1抑制剂联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等)或ALK抑制剂，可能发生危及生命的副作用[12]。2019年是PD-1抑制剂联合靶向药物治疗方案的丰收年，取得了不俗的成果。

　　4月底，美国食品和药物管理局FDA批准K药联合靶向药Inlyta(axitinib，阿西替尼)用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。Keytruda与Inlyta构成的组合疗法，作为一线疗法治疗晚期RCC患者，是继Nivolumab与Ipilimumab去年获得FDA批准一线治疗晚期RCC之后，第二款免疫检查点抑制剂组合疗法[13]。

　　2019年AACR会议上，K药联合靶向药乐伐替尼（Lenvatinib）治疗晚期肝癌联合方案公布了临床数据，疾病控制率93.3%。基于I期临床研究结果，近期FDA已授予仑伐替尼联合Keytruda用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）患者。K药联合乐伐替尼（Lenvatinib）用于MSI（微卫星不稳定）的晚期子宫内膜癌患者获批，该疗法在患者中有效率近40%，其中超过10%的患者肿瘤完全消失，近70%的起效患者疗效维持时间超过半年。除了上面两个已经获批上市，K药与仑伐替尼组合治疗方案的其他临床试验也在进行中[14]。

　　恒瑞在2019年ASCO年会上公布了PD-1单抗卡瑞利珠单抗的10项临床研究结果，包括多项与靶向药阿帕替尼联合疗法的探索。根据公开信息，其中一项研究是观察和评价卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗作为晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者二线治疗的疗效和安全性。主要终点是客观缓解率，次要终点包括疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期[15]。

　　与其免疫检查点抑制剂联用

　　临床中常见的免疫检查点抑制剂及适应症举例

　　PD-1/PD-L1是肿瘤免疫治疗中重要的免疫检查点，然而文章开头已经提到，PD-1免疫检查点抑制剂对相当一部分肿瘤患者治疗效率较低，但是免疫检查点抑制剂的治疗效果又是显而易见的，在过去几年中有多种免疫检查点药物获批，众多患者由此获益。因此多个免疫检查点联合治疗提高有效率，自然也进入了研究人员的眼帘，其中PD-1联合其他免疫检查点治疗治疗肿瘤，是研究热点。

　　PD-1抑制剂与部分热门免疫检查点抑制剂联用临床项目不完全统计图

　　2700多项PD-1抗体相关的临床研究中，与其他免疫检查点抑制剂特别是与CTLA-4、TIM-3、LAG3、OX40 等靶点抗体药物联合治疗是重点研究方向。不同的靶点间进行联合治疗，往往可以起到事半功倍的效果，通过各自不同的生理机制，提高治疗有效率，共同抗击肿瘤，其协同作用不容小觑。

　　CTLA-4和PD-1一直是肿瘤免疫治疗研究中的热门靶点。百时美施贵宝（BMS）宣布，PD-1抑制剂Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy联用，在治疗肿瘤PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌患者（NSCLC）的3期临床试验（CheckMate 227）中，达到了试验1a部分共同主要终点。该组合疗法显著提高NSCLC患者的总生存期（OS），并且疗效优于化疗[16]。这一结果的展示无疑为组合疗法开启了希望之门。

　　随着免疫检查点抑制剂的开发，更多免疫检查点联合治疗方案药效被不断探索。诺华与GSK的PD-1抗体和TIM3抗体联合疗法目前均处于2期临床阶段，恒瑞医药TIM3抗体已启动1期临床研究，确定单药或联合PD-1抗体的安全性及耐受性。百济神州TIGIT抗体启动与PD-1抗体联合治疗晚期实体瘤患者的1期研究。

　　小结

　　PD-1抗体自研发以来，已经获得很多突破性进展，PD-1抗体与化疗、靶向药、I-O药物等联合治疗方案将极大地推动肿瘤免疫疗法的进程，让患者有更多的选择与生存空间。国内外药企正牟足劲的对联合治疗方案进行试验研究，相信在不远的未来，还会有而更多联合治疗方案获批，在多种实体瘤治疗中取得出色的成果。

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