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重大突破！中国学者科研成果发表Science Robotics

2021.4.02

　　想象一下，未来某天我们会驯服天然免疫细胞，把它们改造成肉眼看不见，用于治疗疾病的游动微米机器人。这些微米机器人可以按照人们的意愿进行游动，突破多重生物屏障、在体内中自由游弋，携带药物运动到病患区域、最终治疗威胁人类生命的疾病。随着近20年来微纳米技术的快速发展以及仿生设计的不断提高，这些科幻作品中的情节正在一步步地实现……

　　不久前，哈尔滨工业大学微纳米技术研究中心贺强教授与吴志光教授团队研制出一种中性粒细胞微米机器人，这些中性粒细胞可在外源磁场下进行高效且可控游动，并借助其自身对炎症因子的趋向行为突破血脑屏障。研究成果以“双响应中性粒细胞机器人用于主动递送”为题，在线发表于机器人研究领域顶级期刊Science Robotics上。论文第一作者为哈尔滨工业大学博士研究生张红玥，贺强与吴志光教授为共同通讯作者。

　　研究团队介绍：

　　贺强，教授，博士生导师，哈尔滨工业大学。2010年加入哈尔滨工业大学微纳米技术研究中心，组建国内首个游动纳米机器人研究团队。2011年入选教育部新世纪优秀人才计划，2012 年入选龙江学者特聘教授。任国际期刊Colloids and Surface A 编委、中国微米纳米技术学会微纳机器人分会以及微纳执行器与微系统分会理事。长期从事面向生物医学应用的游动微纳米机器人研究，共发表SCI 论文140 余篇，近五年论文近80篇（含Sci. Robot.、Adv. Mater.、ACS Nano 等影响因子10 以上论文30 篇，ESI 高被引论文4 篇），SCI 他引6000 余次，h 因子为47。获黑龙江省科学技术奖二等奖1 项，授权中国发明ZL11 项，主持或参与了科技部重点研发、国家自然科学基金委重大研究计划重大项目、面上项目等。研究成果多次被Nature、Science 等期刊正面引用和评价，被国际同行评价为“开创了运用化学组装技术批量构筑游动纳米机器人”、“率先构筑了集自驱动与智能药物载体于一体的游动纳米机器人”、“研制了世界上最小的游动纳米机器人”等。

　　吴志光，教授，博士生导师，哈尔滨工业大学，长期致力于面向主动递送的游动微纳米机器人研究，曾作为洪堡学者与博士后赴德国马普智能系统研究所与美国加州理工学院进行研究工作。迄今以第一作者与通讯作者在 Science Robotics, Science Advances., Chem. Soc. Rev., Angew. Chem.Int. Ed., J. Am. Chem. Soc. ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Small等国际高水平杂志上发表了20余篇SCI论文。研究成果获得Nature，Science等学术媒体专题报道，被Phy.Org评论为“首次实现微纳米机器人在致密生物组织内游动”。任中国微米微纳米技术学会微纳执行器与微系统分会理事等职务，入选2019年麻省理工科技评论“35位35岁以下科技创新人才”中国榜单，是目前微纳机器人研究领域国内单位唯一入选者（图1）。入选理由：“他打造的微纳机器人，可穿越多道生物屏障将药物精准送达病患处”。

图1.研究合作者之一吴志光教授入选2019年麻省理工科技评论“35位35岁以下科技创新人才”

（MITTR35）中国榜单

　　解决游动微纳机器人生物医学应用痛点

　　常规的药物递送方式例如口服或注射主要依靠药物分子或载体血液循环运输完成，这种被动扩散方法受到多重生物屏障的阻碍不但导致有效剂量严重不足同时引发全身性的毒副作用，难以完成精准药物递送的需求。有研究对最近 30 年以来的药物递送方式进行了统计，结果显示，递送约12个小时后，最高的递送效率还不到 1%。因此，新型主动药物递送方式既必要又重要。

　　针对上述问题，人们一直设想能不能做出主动的游动纳米机器人，装载药物在人体内游走，将药物递送给病患区域内来治疗疾病（图2）。1966 年的电影《奇幻旅程》，讲述了医疗工作者被缩小到微纳米尺寸，然后再被注射到一位科学家体内，直接游到病患区进行治疗的故事。

图2. 游动微纳米机器人生物医学示意图

　　于是在近二十年间，科学家通过模仿细菌和精子等天然微生物以及生物分子马达的方法，设计并构筑出多种依靠化学，光，磁以及超声驱动的游动微纳米机器人。这些微纳米机器人不但可以在水或其他生物流体中进行高效游动，并且可借助化学，光，磁等方式来控制它们的运动行为，使它们按照人们的意愿抵达指定的位置。然而，面对实际生物医学应用，游动微纳机器人在生物相容性与生物降解性，复杂生物环境内的控制等方面仍然面临着挑战。例如游动微纳米机器人因其外源性质，在进入体内后会受到免疫系统的攻击，更重要的是，这些游动微纳米机器人无法在体内复杂环境中精确地寻找到炎症位点并且难以突破诸如血脑屏障等生物屏障。

　　游动自如的眼科纳米机器人

　　要实现游动微纳机器人主动寻找炎症病患位点真心不容易。在自然界中，中性粒细胞作为免疫系统中的重要组成部分，经过上亿年的进化发展出对炎症因子的趋向能力，即可沿着炎症因子的梯度游动最终寻找到病患位置，以及自动搜寻并攻击细菌或病毒等天然病原体的能力。

图3. 中性粒细胞机器人主动药物递送示意图

　　“因此我们设想如果我们能够用天然中性粒细胞做成一种游动微纳米机器人，那么这种微米机器人能够躲避免疫系统的攻击，并且自动游动到病患区域了。”

　　于是从2016年开始，哈尔滨工业大学研究团队针对如何实现中性粒细胞杂化的游动微米机器人进行了大量尝试。最终设计出了一种可高效装载多种药物，并且兼具外源磁场控制与沿炎症因子趋向运动的中性粒细胞机器人（图3）。

图4.中性粒细胞机器人磁驱运动，趋向运动以及胶质瘤治疗

　　这种游动微米机器人是通过中性粒细胞吞噬表面包裹大肠杆菌细菌膜，内部装载药物和磁性材料的水纳米水凝胶来制备完成。在外源匀强磁控系统的操纵下，不但可实现个体中性粒细胞机器人依照预设路径进行精确运动，并且还能像宏观世界中的无人机一样编队成有序的集群阵列进行运动。这种集群运动可极大地提高中性粒细胞机器人的运动速率。借助外源磁场驱动的方法，可将中性粒细胞机器人快速地控制到病患的大致区域。随后，中性粒细胞赋予机器人对炎症因子的趋向运动功能，可让中性粒细胞机器人突破多重生物屏障并精确地运动到病患区域，最终释放药物实现主动治疗（图4）。

　　医疗微纳机器人被广泛看好

　　在相关的活体动物胶质瘤治疗研究中，他们将中性粒细胞机器人注射到小鼠体内，通过外源磁场的控制引导以及光学通断层扫描，可以操纵中性粒细胞微机器人富集到脑部，到达脑部的中性粒细胞机器人依靠其趋向功能，沿胶质瘤释放出的炎症因子穿越血脑屏障，最终抵达胶质瘤病患区域并将药物释放。研究结果显示，经过中性粒细胞治疗的胶质瘤小鼠可验证其存货周期一倍以上，这为以后纳米机器人的靶向药物运输提供了研究基础。

　　当前最重要、最迫切的就是纳米机器人在医疗领域的应用。但医疗纳米机器人目前尚处于研发试验阶段，未能进入临床实用，许多配套技术有待开发完善。以中性粒细胞机器人为例，尽管可在体外实现精确且智能运动方向控制还要靠手动操纵外源磁场完成，最近一直在同生物成像以及智能控制领域的专家合作，希望开发出像自动驾驶汽车一样的智能化游动微纳机器人。

　　纳米机器人未来将如何发展？日本东北大学工学部研究员黄晓秋将其发展分为三个阶段：“目前研发的纳米机器人属于第一代，是生物系统和机械系统的有机结合体，这代纳米机器人可以注入人体血管内，进行健康检查和疾病治疗；第二代纳米机器人是直接从原子或分子装配成具有特定功能的纳米尺度的分子装置，能够执行复杂的纳米级别的任务；第三代纳米机器人将包含有强人工智能和纳米计算机，是一种可以进行人机对话的智能装置。”

　　以往的研究中，哈尔滨工业大学贺强教授与吴志光教授研究团队在生物医学游动微纳机器人制备，驱动，控制以及生物医学应用领域取得了多项成果。例如他们首次实现了纳米机器人在眼睛玻璃体中可控、高效的集群运动，解决长久以来微纳米机器人在眼内玻璃体等生物组织内无法游动的瓶颈难题（图5）。研究成果被Nature与Science等顶级学术媒体报道（图6），被评价为“首次实现微纳米机器人在致密生物组织内游动”。