国际视角丨Stephen Liu：ADC在非小细胞肺癌领域的研究进展
抗体-药物偶联物（ADC）是研究进展较快的抗癌药物之一，其组成包括抗体、连接子、小分子细胞毒药物三部分。国际知名学者Stephen V. Liu指出将ADC整合到当前非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式中，标志着靶向疗法、化疗在NSCLC领域进一步拓展和改进。Stephen V. Liu在第17届纽约肺癌研讨会上作演讲，并在国际媒体访谈中介绍了ADC在肺癌治疗中的优势、ADC发展现状以及未来研究需要考虑的问题，强调了靶向Trop2、CEACAM5和其他癌细胞表面抗原的ADC可为肺癌提供一种新的治疗策略。
Stephen V. Liu
乔治城大学
乔治城隆巴迪综合癌症中心
在非小细胞肺癌患者治疗中使用ADC的优势是什么？
Liu：ADC是一类新型的药物，对非小细胞肺癌的治疗具有巨大的潜力。ADC药物结合了靶向疗法和化疗的最佳特性：通过抗体引导药物靶向特定肿瘤细胞亚型的高表达抗原，并释放细胞毒性有效载荷从而获得深度缓解。在某些情况下，研究人员可以将这些ADC与免疫调节剂结合使用，引发免疫反应。使用ADC可以真正把“当前治疗范式中的所有活性药物”连接到一起。
哪些ADC正在肺癌领域开展研究？
Liu：2022年8月，ADC药物fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）被FDA批准用于之前接受过全身治疗的不可切除或转移性HER2突变型NSCLC，我们希望看到它最终被批准在一线治疗中应用。
此外，两种靶向Trop2的药物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）和datopotamab deruxtecan在既往经治的患者人群中均显示出有前景的活性。这些疗法不需要检测Trop2，因为大多数肿瘤细胞都表达这种生物标志物。
其他值得关注的靶点包括CEACAM5，代表性药物为tusamitamab ravtansine。
最后，针对c-Met靶点的抗体telisotuzumab vedotin（Teliso-V）也在研究中显示出治疗活性，FDA授予Teliso-v突破性疗法认定，用于治疗晚期/转移性EGFR野生型、c-Met过度表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的NSCLC患者。
为了在临床实践中将ADC的效用最大化，未来还需要进行哪些研发？
Liu：虽然上述Trop2抗体偶联药物（Trop2 ADC）在经治NSCLC患者中明显表现出治疗活性，我们仍然不知道Trop2 ADC能否在一线化疗免疫治疗后使用或与一线免疫疗法联合使用，以及是否有其他生物标志物可以帮助进一步改善用药方案。
研发ADC可能很棘手。MET外显子14突变对激酶抑制剂有治疗反应，但Teliso-V治疗有效的是免疫组化检测到c-MET过表达。谈到采用ADC靶向治疗HER2，我们想到的是HER2蛋白表达，但Enhertu却是在HER2突变型患者中显示出治疗活性。
ADC的生物标记物是一个全新的领域，以生物标志物选择对ADC产生治疗反应的患者，这个研发方向非常有吸引力，我们需要在未来几年看到这些药物的更多活性。
业内同道可以从这项报告中得到什么关键信息?
Liu：ADC不是可以互换的药物，不同ADC之间不能相互替换使用。对于PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂以及一些激酶抑制剂，在某种程度上可以相互替换，总体上效果是非常相似的，但ADC并非如此。
几个重要因素决定了不同ADC的差异。尽管ADC抗体靶点可能是相同的，但专有连接子可真正决定这些ADC药物的疗效、毒性和药物抗体比。ADC药物的评估应该在不同肿瘤类型中分别开展研究，ADC的剂量方案和用药方案等细节非常重要。
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