浙大CancerRes揭示癌症重要信号调控机制

2013年5月02日 00:00:00 来源: 生物通
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  来自浙江大学医学院、邓迪大学的研究人员,在新研究中揭示了维甲酸受体RXRα的一个新功能,证实RXRα是转录因子NRF2的一个转录共抑制子。相关论文发表在4月23日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

  领导这一研究的是浙江大学基础医学系教授唐修文(Xiuwen Tang)。主要研究兴趣是肿瘤细胞对抗肿瘤药物应激反应的信号转导过程,基因表达与调控作用及其相关机制,尤其是非小细胞肺癌细胞的耐药机制,以及增敏肿瘤细胞的新药研究。

  人体不断受到代谢和环境因素生成的活性氧簇(ROS)和亲电子物质的威胁。转录因子NRF2是一种CNC亮氨酸拉链转录激活因子,通过调控启动子区域具有抗氧化剂应答元件(antioxidant response elements ,AREs)序列的基因基础及诱导表达,可保护细胞免受促氧化剂和亲电子物质损伤。而在癌症中,NRF2可激活大量靶基因,编码细胞保护性解毒酶,限制了细胞毒疗法在癌症中的效应。相比于对于NRF2激活机制的认识,目前对于它的负调控机制仍知之甚少。

  在这篇文章中,研究人员报告称发现RXRα是NRF2的一个抑制子。RNAi介导抑制RXRα可提高ARE驱动基因基础表达,并促进NRF2激活剂叔丁基对苯二酚(tert-butylhydroquinone ,tBHQ)诱导的ARE驱动基因表达。相反,过表达RXRα则可抑制ARE驱动基因表达。

  生物化学研究显示,在癌细胞、小鼠小肠和肝脏组织中RXRα与NRF2发生了物理互作。进而,RXRα结合到了NRF2调控基因启动子的ARE序列上。RXRα和NRF2一起负载到AREs序列上,为新假说提供了支持,表明两个蛋白在基因启动子上发生了直接的互作,导致了对抗ARE驱动基因表达。

  突变分析揭示,两个转录因子相互作用与RXRα的DNA结合域,以及人类NRF2还未确定功能的包含氨基酸209-316的一个区域有关。研究人员将NRF2的这一区域命名为NRF2-ECH同源域(Neh7)。在非小细胞肺癌细胞中NRF2水平增高,RXRα表达可下调NRF2,导致细胞对治疗药物细胞毒性效应敏感。

  这些研究结果证实,RXRα可通过直接结合NRF2新确定的Neh7结构域,下调NRF2的细胞保护作用。这一研究发现为解决化疗药物耐药,提高癌症治疗临床效应提供了一条有潜力的新策略。

  作者简介:

  唐修文,

  男,浙江大学基础医学系教授。长期以来一直从事细胞信号转导研究,研究方向主要集中在缩醛磷酯酰3-激酶(PI3K)信号转导通路的研究:PI3K 信号转导通路是细胞内最重要的一条信号转导通路。在细胞质膜内侧,PI3K催化PI(4)P 和PI(4,5)P2的肌醇的3位羟基的磷酸化分别生成磷酯酰类第二信使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3,介导生长因子和激素的生物学效应,这些第二信使通过介导级联信号转导反应,在不同的细胞中行使不同的功能,对细胞生长、存活、凋亡及运动起决定作用。明确PI3K信号转导通路将有利于征服糖尿病和癌症等重大疾病。

  1986年毕业于兰州大学生物学系获学士学位,1995年获英国谢菲尔德大学生物化学博士学位,先后在苏格兰当帝大学生物化学系(现生命科学学院)作博士后及苏格兰生物医药公司作课题组长。2006年夏天加入浙江大学医学部基础医学系生物化学学科,从事生物化学教学与科研工作。

  研究方向

  主要研究兴趣是肿瘤细胞对抗肿瘤药物应激反应的信号转导过程,基因表达与调控作用及其相关机制,尤其是非小细胞肺癌细胞的耐药机制,以及增敏肿瘤细胞的新药研究。