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深耕肝脏损伤及修复研究，惠利健教授再度发表重磅学术论文

2024.5.13

　　4月16日，微知卓创始人兼核心技术发明人惠利健团队与杭州华大生命科学研究院研究团队合作，在高影响力的学术期刊Nature Genetics杂志上发表了两篇题为“A spatiotemporal atlas of cholestatic injury and repair in mice”和“A spatiotemporal atlas of mouse liver homeostasis and regeneration”研究论文，文章利用华大自研高精度大视场时空组学Stereo-seq和单细胞转录组测序技术DNBelab C4，分别揭示了小鼠肝脏在胆汁淤积损伤与修复过程，以及在肝脏稳态、切除再生中的复杂分子机制。

　　这两项研究参与的单位还包括了吉林大学、广州医科大学第五附属医院、山西医科大学、上海科技大学、IRCCS-Istituto Tumori、汉诺威医学院等国内外机构。这两项研究分别描绘了：1）胆汁淤积与再生时空转录图谱；2）肝脏稳态和切除再生时空图谱。

　　第一项研究以细胞水平的空间分辨率描绘了胆汁淤积与再生过程中的损伤响应和微环境信号的时空动态变化特征，发现胆管细胞在胆汁淤积损伤下作为信号枢纽，与门静脉区域免疫细胞重塑和肝细胞重编程高度相关。

　　同时，研究还发现Atoh8是限制肝细胞增殖的重要因子，为解析肝脏区域性损伤以及胆管相关疾病的治疗提供了新的视角和可能的新靶点。不仅为理解区域性肝损伤提供了宝贵的数据资源，也为促进胆汁淤积疾病中的肝细胞再生提供了潜在的干预策略。

　　第二项研究以前所未有的空间分辨率揭示了小鼠肝脏在稳态和再生过程中的细胞类型、基因表达和微环境信号的时空动态变化特征。在肝脏再生方面，研究揭示了肝实质细胞和非实质细胞间如何通过分子梯度和基因网络动态互作来促进肝脏的快速恢复，特别是发现了转录共激活因子Tbl1xr1在连接炎症反应与能量代谢，进而促进肝细胞增殖中的关键作用。

　　该研究为正确理解肝脏稳态和再生提供了丰富的数据资源，也为未来绘制哺乳动物肝脏生理和功能障碍的高清晰度时空图谱奠定了基础。

　　深耕肝脏领域数十年，惠利健的团队也产生了一些具备产业化转化的核心技术，其中最典型的代表是hiHep肝样细胞转分化技术和ProliHH原代肝细胞体外扩增技术。这两项技术目前正由微知卓生物进行产业化开发。

　　hiHep技术可将人的成纤维细胞通过导入三个肝脏相关的转录因子直接转分化为肝样细胞（hiHep细胞），该技术首次实现了从体细胞向肝样细胞的直接转分化，获得了一种非常优质的生物人工肝种子细胞的来源，解决了因供体肝脏短缺而导致的众多肝衰竭患者无法获得有效治疗的现状，具有重要的社会价值和经济意义。以此技术开发的HepaCure是我国首个获得IND批件的生物人工肝产品，目前正在国内开展注册临床，研发进度全球最为领先，是潜在的First-in-Class全球创新产品。

　　ProliHH技术通过建立全新的人肝细胞体外扩增理论和培养体系，突破行业技术瓶颈，实现人原代肝细胞体外大规模扩增，获得了大量功能好的人源性肝细胞，解决了供体肝源紧缺的现状。以此技术开发的肝细胞移植产品正在国内开展研究者发起的临床研究（IIT研究），有望给存在巨大未满足临床需求的肝病领域带来突破性的治疗方案。

　　深耕基础研究，专注源头创新一直是微知卓的基因，成立近十年以来，微知卓一直在细胞/基因治疗领域的国际尖端技术上不断实现突破性进展，是为数不多的我国具备全球影响力的自主创新的代表。随着产品开发的不断推进，这些依托基础研究的尖端技术即将看到产业化成功的曙光，为众多肝病患者带来福音。

肝脏修复损伤

上海科技

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