来自厦门大学的研究人员在新研究中证实，孤儿受体TR3通过线粒体信号通路在自噬性细胞死亡中发挥作用。相关研究论文发表在12月8日的《自然细胞生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

　　厦门大学生命科学学院的吴乔(Qiao Wu)教授和林天伟(Tianwei Lin)教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　黑素瘤(melanoma)是一种严重威胁人类生命的肿瘤,占皮肤恶性肿瘤的第三位。其恶性程度高﹑侵袭力极强,且多发、易转移,患者的5年生存率极低。目前虽然外科手术仍是治疗恶性黑素瘤的首选方法,但是即使外科手术切除,预后仍然较差。化疗效果亦不佳,有效率低于25%。黑色素瘤的抗凋亡能够是黑色素瘤治疗取得成功的一个主要障碍。鉴别出凋亡诱导之外的替代治疗策略具有非常重要的意义。

　　自噬是真核细胞内溶酶体隔离并降解细胞质中物质与细胞器的过程。自噬性细胞死亡是程序性细胞死亡的一种，不依赖于Caspase。作为真核细胞生长、分化、执行功能及死亡的重要调控机制，与细胞的许多生理和病理过程相关。近年随着对自噬研究的不断深入，其在肿瘤中的作用日渐引起广泛关注。

　　孤儿受体TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。厦门大学吴乔课题组长期以来从事TR3的相关研究。

　　在这篇新文章中，研究人员发现TR3参与了黑色素瘤的自噬性细胞死亡过程。利用筛查TR3靶向化合物库获得的一种新的特异性化合物 1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one，他们证实其可启动一连串的分子事件导致细胞死亡。这一自噬级联反应包括：TR3通过与线粒体外膜蛋白Nix相互作用易位到线粒体，然后通过Tom40和Tom70通道蛋白进入到线粒体内膜，通过通透性转换孔复合物 ANT1–VDAC1导致线粒体膜电位下降，引发细胞自噬。这一过程导致了过度的线粒体清除和不可逆的黑色素瘤细胞死亡。

　　这项研究揭示了通过核受体TR3激活一条线粒体信号通路，诱导自噬性细胞死亡的一种新机制，由此为黑色素瘤提供了一种潜在的治疗新策略。