【盘点】多篇亮点研究阐明癌症耐药发生的分子机制
近年来，科学家们通过不断研究来深入探索癌细胞对靶向性药物或疗法产生耐药性的机制，同时研究者们取得了一定的研究进展，在此对此进行了盘点。
【1】新研究揭示癌细胞耐药机制 联合用药让癌症不再回来
doi： 10.1093/nar/gkw1026
最近科学家们在理解癌细胞为何抵抗化疗问题上取得了重要突破进展。英国谢菲尔德大学的研究人员发现癌细胞组蛋白的乙酰化修饰参与癌细胞对一类化疗药物的耐药性机制。
大多数化疗和放疗方法通过引起DNA断裂达到杀死癌细胞的效果。不幸的是癌细胞能够借助一套专门的工具修复断裂的DNA，让癌细胞抵抗这种类型的治疗方法。
谢菲尔德大学的研究人员发现阻止癌细胞对一类乳腺癌和结肠癌常用化疗药物产生耐药性的关键在于改变化疗之后癌细胞进行DNA修复的速度和效率。领导该研究的Sherif El-Khamisy教授这样说道：“如果能够找到一种拦截癌细胞DNA修复工具的方法，让DNA修复变得更加低效，就能够促进癌细胞死亡防止对化疗药物产生抵抗。”相关研究结果发表在国际学术期刊Nucleic Acid Research上。
【2】癌症耐药的起源
doi：10.1038/ncomms10690
在过去几十年癌症治疗中，对肿瘤高特异性的靶向药物对癌症治疗起到了非常重要的作用。目前， EGFR突变肺癌是一种常见的家族遗传癌症（白血病和恶性黑色素瘤也是家族遗传癌症，这些癌症都基于在患者体内一些抑癌基因失活或突变而导致肿瘤的发生、发展）。所以，开发出有针对性的靶向药物可以有效地控制这些遗传癌症。
在目前被科研人员开发出来的一些新型靶向治疗药物中，肺癌受益最大。这些药物在临床运用中，发现了部分肿瘤耐药、对药物产生抗性。这些靶向药物能够诱导、选择出一些肿瘤细胞对药物具有持久性的耐受机制。所以，肿瘤获得对特异靶向药物抗性这一现实给肿瘤靶向治疗增加了困难，因为这些对药物抗性的肿瘤细胞在药物治疗结束后数月或几年内将重新形成更难以被治疗的癌症。
大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC），而在NSCLC中最常见且有针对性的靶向药的就是靶向EGFR突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。所以对EGFR突变肺癌在临床癌症治疗出现耐药的机理研究显得非常重要。
【3】Nature： 癌症耐药新机制
doi： 10.1038/nature14336
癌症耐药，在很大程度上，限制了作为靶点治疗的激酶抑制剂对癌症治疗的临床有效性。例如，激酶抑制剂vemurafenib， erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。然而，耐药在6-12月内有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性。快速出现的耐药性来源于一小群细胞，它们是先前存在的，本身就耐药的或是可以快速适应药物治疗的一群细胞。这群耐药细胞是如何在肿瘤缩小过程中，应对微环境中的巨大变化的。对此过程的深入了解有助于提高目前靶点抗癌药物的有效性。相关报道发表于4月15日的Nature杂志上。
研究人员们首先在老鼠体内建立了异质性肿瘤模型，他们将一小群vemurafenib耐药的人类黑色素瘤细胞（A375R）（ 用TK－GFP-免疫荧光 （TGL）载体标记），这些细胞与未标记的vemurafenib敏感性的细胞混合，并将混合后的细胞（A375/A375R， 99.95/0.05%)打入老鼠。肿瘤长出来后，研究人员们用vemurafenib或者药物溶解剂治疗这些老鼠，并利用生物荧光成像仪(BLI)观察体内耐药细胞的生长情况。他们发现，vemurafenib治疗组与溶解剂对照组相比，混合细胞中的耐药肿瘤细胞数目有明显的增加。同时，vemuragenib对只有敏感性肿瘤细胞组有明显的抑制作用。
【4】Cancer Cell：成功绘制出癌细胞耐药的新型通路
doi：10.1016/j.ccell.2016.03.012
当高速公路因事故或重建而关闭时，司机们往往会绕道而行；同样地，当一种靶向疗法可以阻断促进肿瘤生长的通路时，肿瘤细胞通常也会设法“绕道而行”，最终就会产生疗法或药物的耐受性；近日来自加州理工学院等机构的研究人员通过对单一癌细胞进行研究发现了一种特殊方法绘制出了癌细胞所采用的绕道方式，这一研究刊登在了国际杂志Cancer Cell上。
研究者James Heath表示，如今的技术可以帮助我们观察到癌细胞增殖转移的替代途径，同时也可以帮助我们发现新型方法来切断癌细胞的扩散之路。本文研究中，研究者对胶质母细胞瘤进行了研究，胶质母细胞瘤是一种恶性的脑部癌症，尽管目前研究人员已经基于肿瘤的遗传改变开发出了特定的靶向疗法，但这种疗法的效应通常是短暂的，而当进行多种疗法的结合后或许就可以为抵御癌症提供较大帮助。
【5】Cell：阻断端粒酶能杀死癌细胞 却会产生耐药
doi：10.1016/j.cell.2011.12.028
据科学家在Cell杂志上的报道，抑制通过延伸染色体两端的保护帽从破坏中抢救恶性细胞的端粒酶，杀死肿瘤细胞但也触发引起癌症存活和传播的耐药性通路。
端粒酶在许多晚期癌症中过度表达，但是评价它作为治疗靶标的潜力要求我们理解它做什么且它如何做。
我们利用小鼠的实验性优点来造模，并更精确地研究在癌症发育、进展和治疗中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。这个精巧的模型揭示了两种机制，包括一种被癌细胞用于适应端粒酶丧失的意料之外的代谢通路。
这些发现让我们预期肿瘤细胞可能对端粒酶抑制怎样反应，突出开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物联合的需要。
【6】科学家探明肺癌细胞耐药机制 有望研发新型治疗药
日本北海道大学清野研一郎教授（免疫生物学）所带领的研究小组近日宣布，他们成功发现了肺癌细胞通过抑制免疫细胞活动来抵抗抗癌药物的新机制，具体成果已刊载在美国知名癌症专科杂志上。
研究人员发现，具有耐药性的癌细胞的周围，会聚集大量具有吞没、破坏受损伤组织功能的巨噬细胞，而且这些巨噬细胞大多是拥有抑制其他免疫细胞活动能力的类型。小组成员对该类型巨噬细胞的诱导蛋白质“白细胞介素-34(Lnterleukin-34)”与肺癌细胞之间的关系进行了调查。
研究人员将肺癌细胞与抗癌药剂进行为期6个月的共同培养，将残留下来的具有耐药性的肺癌细胞与普通的肺癌细胞进行比较。调查发现，普通肺癌细胞不会分泌出白细胞介素-34，而具有耐药性的肺癌细胞则会分泌出大量的白细胞介素-34。耐药肺癌细胞会利用白细胞介素-34将巨噬细胞转变成能够抑制免疫细胞活动的类型，从而提高自身的存活能力。
【7】PNAS：发现肿瘤对多种化疗药物产耐药性机制
doi：10.1073/pnas.1608585113
在一项新的研究中，来自西班牙Bellvitge生物医学研究所（Bellvitge Biomedical Research Institute， IDIBELL）表观遗传学与癌症生物学项目主任Manel Esteller和他的团队发现癌症化疗中一种产生多重耐药性的原因。相关研究结果于2016年11月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer”。
引入癌症化疗是在治疗目前没有治愈方法的肿瘤时产生的一项变革。化疗已被证实有效地治疗许多病人，但是它的主要问题之一就是对这种抗肿瘤化疗药物产生耐药性。然而，几十年来，人们已知自从化疗引入以来，当未接受治疗时，就存在对不同的化疗药物产生多重耐药性的肿瘤。
Manel Esteller博士说，“我们发现10%的结肠瘤和胃瘤缺乏一种被称作TP53TG1的分子，这种分子在健康的细胞中的功能是阻止YBX1蛋白激活。在这些胃肠道瘤中若没有TP53TG1的监视，YBX1进入细胞核中，负责激活上百种癌基因，从而阻止这些抗肿瘤化疗药物诱导的恶性肿瘤细胞死亡。”
【8】JCI：科学家揭示肺癌内在耐药性发生的分子机制
doi：10.1172/JCI73048
40%的肺癌患者都不会对阻断肿瘤生长的靶向性疗法产生反应，这也是临床医生们长期以来比较疑惑的一个问题，近日，来自乔治敦大学癌症中心等处的研究人员通过研究揭示了肺癌内在性耐药发生的原因，并且为开发新型药物来逆转这种肺癌耐药性提供了一定的思路，相关研究成果刊登于国际杂志the Journal of Clinical Investigation上。
这项研究中，研究者发现生长蛋白Cripto-1的过量表达会导致肺癌细胞对药物埃罗替尼产生抗性，细胞系和动物实验结果表明，阻断Cripto-1的信号转导会恢复肺癌细胞对药物的敏感性。研究者使用的药物是一种Src抑制剂，因为Cripto-1可以激活致癌的酪氨酸蛋白激酶Src的表达，尽管这种特殊药物不再可用，但是和Src抑制剂相似的一种药物目前已经得到了FDA的批准。
Giuseppe Giaccone博士表示，Cripto-1属于一种蛋白质家族的成员，其可以被所开发的药物进行靶向作用；目前我们正准备进行临床试验来检测是否实验室的结果和在人体中的结果一样，临床试验中研究者将会检测埃罗替尼和Src抑制剂（AZD0424）联合用于治疗非小细胞肺癌患者的效果，研究者将选择哪些癌细胞EGFR发生突变的病人进行检测，因为这些病人对埃罗替尼较为敏感。
【9】科学家阐明抵御耐药性肠癌的关键机制
近日，在利物浦举办的英国国家癌症研究所癌症会议（NCRI）上，来自英国女王大学的研究人员报告了他们的最新研究成果，研究者指出，阻断一种关键分子或许就能够消除肠癌抵御药物西妥昔单抗的防御机制，西妥昔单抗是一种治疗恶性肠癌的药物，目前至少有一半的肠癌患者都在使用这种药物来进行治疗，尽管该药物能够帮助很多患者，但仍然有些患者对该药物并无反应或者该药物并不能有效治疗某些肠癌患者。
为了阐明为何药物对部分患者没有反应，研究人员在实验室条件下利用西妥昔单抗来处理肠癌细胞，他们发现，通过增加蛋白质ADAM17的活性就能够使得某些肠癌细胞在疗法中存活下来；但如果利用特殊药物阻断ADAM17的功能或许就会导致癌细胞死亡。对于其它癌细胞而言，仅适用西妥昔单抗疗法就能够阻断癌细胞继续生长，但随着时间延续，癌细胞会慢慢产生耐药性并且开始继续疯长，在这种情况下癌细胞通常就会寻找到一种特殊的方式来逃过疗法的攻击。
【10】三篇文章揭示小细胞肺癌产生化疗耐药性机制
doi：10.1016/j.trecan.2016.02.006
小细胞肺癌通常不会被检测到，除非它处于晚期阶段，这时转移性肿瘤已形成。化疗起初是非常有效的，但是在一年之内，癌症复发，而且不再对化疗疗程作出反应。如今，在几项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学等机构的研究人员成功地鉴定出这种化疗耐药性（chemoresistance）产生的原因。相关研究结果近期分别发表在Trends in Cancer期刊和Cell Adhesion and Migration期刊上，论文标题为分别为“Metastasis： Circulating Tumor Cells in Small Cell Lung Cancer”和“Small cell lung cancer： circulating tumor cells of extended stage patients express a mesenchymal-epithelial transition phenotype”。
肺癌是奥地利最为常见的癌症类型之一。在奥地利每年因肺癌死亡的4000人中，绝大多数人都是长期烟瘾大的人。大约85%的肺癌在组织学分型上是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer ， NSCLC），其中NSCLC对靶向治疗和免疫疗法反应非常良好。
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