探究免疫细胞的家族成员-Th亚群(一)
CD4+ T细胞是一群高度异质性细胞,自1986年Mosmann等揭开了Th1、Th2亚群的神秘面纱后,其他科学家又陆续发掘了Th3、Treg、Tr1、Tfh、Th17、Th9和Th22等CD4+ 辅助性T(Th)细胞亚群。Th各亚群之间相互协调,共同发挥免疫调节作用,维持机体稳态。Th细胞亚群比例及功能异常,会导致多种免疫系统性疾病及癌症等,因此Th细胞亚群一直是相关领域的研究热点。本文将对不同类型的Th细胞做一阐述,以便研究者更好的了解Th细胞亚群。 |
Th亚群分化图 |
01 Th1/Th2 |
1986年Mosmann等[1]发表了一篇开创性文章,描述了CD4+Th细胞群是一个不均一的亚群,根据CD4+Th克隆产生细胞因子类别及其功能的不同,将其分为Th1和Th2两个亚群。 在抗肿瘤免疫反应中,Th1细胞在对抗肿瘤免疫反应中起非常重要作用;而Th2细胞在促进肿瘤免疫反应中起非常重要作用。进展期肿瘤病人外周血中往往发现IL-2和IFN-γ分泌减少,IL-10分泌增多的情况,表明在肿瘤生长时Th2细胞占优势。现已发现非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、绒癌、黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤、鼻咽癌等多种肿瘤与Th2细胞漂移有密切关系,且与肿瘤的恶性程度呈正相关。
02 Th3
1994年,Chen等[2]首次在口服抗原的小鼠肠系膜淋巴结中分离的一类分泌TGF-β1的调节性T细胞,该细胞是不同于Th1和Th2细胞的新的Th亚群,即Th3细胞。
Th3细胞在粘膜免疫应答中分化而成,无明确的特异性转录因子,具体分化机制尚不明确,有待进一步研究。CD4和LAP的共表达,CD25和Foxp3不表达可用于鉴别Th3细胞。
Th3细胞主要通过分泌TGF-β,在外周免疫耐受中发挥重要作用,在炎症疾病中发挥免疫抑制功能。Oida等[3]在小鼠模型中发现CD25- LAP+ 细胞能够抑制TGF-β依赖性肠炎的发生。此外,Th3细胞在肿瘤的发展过程中起一定的促进作用。Han等[4]研究发现肿瘤微环境中存在的CD4+ CD25- CD69+ Foxp3- LAP+ 细胞通过分泌TGF-β可抑制T细胞增殖,为探究肿瘤免疫逃逸机制,提供了新思路。
03 Treg
1995年Sakaguchi[5]等首次发现小鼠外周血5%-10%的CD4+ T细胞高表达CD25,提出了调节性T细胞的概念。根据Treg细胞的成熟部位不同可以将其分为两类:天然Treg细胞 (nTreg),由胸腺中正常T细胞成熟而来; 诱导Treg细胞 (iTreg),由外周T细胞诱导分化而来。
IL-2和TGF-β可在外周诱导iTreg细胞的分化,特异性转录因子Foxp3在其分化过程中发挥重要作用。通常认为CD4和CD25共表达的细胞为Treg细胞,
Treg细胞主要分泌TGF-β和IL-10等,具有免疫抑制和免疫调节功能。在RA患者外周血单核细胞和滑液中发现,TNF-α通过诱导Foxp3去磷酸化,抑制Treg合成导致其数量减少;与健康组相比,SLA患者体内的Treg比率也显著降低;提示Treg数量及功能异常可能是自身免疫病异常发生发展的重要原因。 人们对 Treg 细胞在癌症中发挥的作用一直很感兴趣。大量研究发现 Treg 细胞能够抑制效应性T细胞增殖、分泌细胞因子,参与部分肿瘤的免疫逃逸,从而促进肿瘤的发生、发展。如Betts等[6]发现Treg细胞在致癌物诱导的肉瘤小鼠模型中会抑制肿瘤发展过程中的免疫监视;在子宫癌患者体内Treg细胞高表达,并且Treg细胞与子宫癌的发展与侵袭有关。但也有研究发现,Treg具有抑癌作用。Treg细胞能够以IL-10依赖的方式抑制Th17细胞,进而阻止小鼠模型中因慢性炎症引起的肠癌。Treg细胞的存在和密度还与良好的预后有关。有报道称在结肠腺癌中,瘤内具有高表达 Treg细胞的患者的预后较好。Treg细胞与不同癌症的关系较为复杂,有待深入研究。 |