Nature子刊: 免疫细胞寿命与铁死亡的最新研究
CD4阳性的T淋巴细胞指的是表面有CD4阳性分子的T淋巴细胞，是人体免疫系统中的重要的免疫细胞。mTORC2激酶介导的信号级联对病毒特异性记忆CD4+T细胞的长寿至关重要。
最近，一种新的调控性细胞死亡（铁死亡）被发现，它是由铁依赖的致死性膜脂过氧化堆积引起的，在多种生物学功能中发挥重要作用。mTORC2信号通路协调了多种代谢途径，探索mTORC2在记忆CD4+ T细胞中铁离子中毒调控中的作用是非常有意义的。
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1
南方医科大学研究者在Nature Immunology杂志上发表了题为“The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis”的文章。本研究使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)急性感染的小鼠模型，证明了mTORC2信号通路通过防止铁死亡诱导的细胞死亡，在病毒特异性记忆CD4+ T细胞的长期维持中发挥了关键作用。
相对于CD8+ T细胞记忆，CD4+ T细胞记忆的分子调控和机制被发现和解剖。在这项研究中，作者揭示了mTORC2激酶介导的信号级联对病毒特异性记忆CD4+ T细胞的寿命至关重要，它通过保护它们免受细胞凋亡(一种非凋亡形式的RCD)。
mTOR信号通路在T细胞免疫中起着多方面的作用。对于mTORC2，它似乎在记忆CD4+ T细胞和记忆CD8+ T细胞之间扮演着相反的角色。较低的mTORC2活性似乎有利于抗原特异性的记忆性CD8+T细胞的形成；Rictor-/-CD8+T细胞表现出更多的FOXO1核聚集，并上调转录因子TCF-1和eome的表达，这两种转录因子都促进了记忆性CD8+T细胞的形成和持续，表明mTORC2信号在记忆性CD8+T细胞中具有负面作用。
相反，作者的研究结果表明，mTORC2通过拮抗铁死亡，在记忆CD4+T细胞池的形成和长期维持中起到积极的调节作用。这种差异表明mTORC2信号在记忆性CD4+T细胞和记忆性CD8+T细胞之间的功能不同。此外，这两种记忆群体对铁死亡的敏感度也不同。Gpx4缺乏症的抗原特异性记忆性CD8+ T细胞似乎对铁死亡具有耐药性，并在再次感染后产生类似WT的二次反应；然而，在本研究中，发现Gpx4缺乏几乎破坏了抗原特异性CD4+ T细胞的记忆池。
Ser 9的非磷酸化Gsk3NRF2的活性形式可以通过两种不同的方式促进β的核排斥和降解。首先，激活的GSK3β磷酸化酪氨酸蛋白激酶Fyn以促进其转位到细胞核，然后磷酸化的Fyn进一步磷酸化Tyr568处的NRF2(NRF2Tyr568)，导致NRF2的核输出和胞浆降解。或者，激活的GSK3TrCP可以直接磷酸化NRF2Ser335/Ser338，产生DpSGipsL的降解结构域，该结构域可以被泛素连接酶接头β-TrCP识别，并引发NRF2的泛素化和降解。
综上所述，作者发现mTORC2-p-AKTSer473-p-GSK3CD4-Ser9信号轴通过拮抗铁死亡而延长抗原特异性记忆β+T细胞的存留时间。这一通路的调控可能用于提高疫苗接种的长期疗效，或通过诱导致病性记忆性CD4+ T细胞的铁死亡来缓解某些自身免疫疾病。
参考文献
Yifei Wang et al. The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis. Nat Immunol. 2021 Dec 23. doi: 10.1038/s41590-021-01090-1.
