Angew：无过渡金属、无导向基团参与的C-C键活化反应
近日，中国科学技术大学的康彦彪研究员课题组和南京工业大学曲剑萍教授合作报道了无过渡金属、无导向基团参与的C(芳基)-CH3键裂解/C(芳基)-B键形成反应，实现了一系列芳基硼酸酯的合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201901783）。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
目前，人们能够选择性地、连续地构建碳-碳σ-键。然而，碳-碳σ-键的切断是非常困难的，特别是无导向基团参与的非活化碳氢化合物的选择性裂解。当在张力环或导向基团活化下，或当预芳烃体系达到芳香性时，或在羰基或氰基存在下，碳-碳σ-键可以在过渡金属催化下裂解。例如，Milstein首次报道了均相铑复合物催化的芳烃C(芳基)-CH3键的选择性裂解(图1A)。然而，选择性裂解未活化的碳-碳σ-键的方法仍然是有限的。
最近，作者开发了通过N-羟基邻苯二甲酰亚胺/tBuONO体系生成苄基自由基诱导的芳香二腈和芳香二酮的高选择性可控方法。基于此，作者在本文中报道了甲基芳烃在无过渡金属参与下的连续串联脱甲基方法（图1B）。
图1. C(芳基)-CH3键裂解反应（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以对甲氧基甲苯1为模板底物对反应条件进行了优化。LiBr作为添加剂1可以使反应顺利的进行，LiBr可能在第一步促进自由基转移。对于添加剂2的筛选，发现异烟酸叔丁酯(TBI)是硼化反应中不可替代的促进剂。反应对水分敏感，因此需要加入4Å分子筛。中等产率是由于在氧化过程中生成了4-甲氧基苯甲酸（图2）。
图2. 条件优化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最优条件后，作者考察了甲基芳烃的底物范围(图3)。无论是富电子还是缺电子的芳烃都能反应得到相应的硼化产物。对于邻位取代的甲基芳烃，由于发生副反应而导致产率较低。芳基卤化物可以在碱性条件下与B2pin2反应，而在该反应条件下，卤代甲基芳烃可以顺利地发生反应，而无需脱卤或对卤素进行取代。芳基与CF3之间的C-C键不受该反应条件的影响(14)。以硼酸盐33和34为底物，分别以75%和43%的产率得到了二硼酸盐22和23。在标准条件下反应两次，对二甲苯可以31%的产率生成二硼酸酯22。反应耐受酮、酯、氰基、硼基和卤素等取代基，而醛、胺和醇则由于tBuONO和N-羟基邻苯二甲酰亚胺的氧化作用而不能耐受。含有烷基的甲基芳烃，烷基和甲基都可以被氧化，因此，选择性无法控制。
该反应还适用于复杂中间体和生物活性分子的官能化。在标准反应条件下，能够以良好至中等的收率合成复杂中间体(25,28,30)、阿达帕林衍生物(26)、薄荷醇衍生物(27)、樟脑衍生物(29)以及胆固醇类似物（31-32）。这些例子表明该方法具有良好的合成适用性。
图3. 底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者接下来对反应的选择性进行了研究（图4）。对于合成二硼酸酯，除了由单硼酸酯33和34的C-C键裂解外，标准条件的二次运行可使对二甲苯发生双C-C键裂解，以31%产率合成二硼酸酯22。使用该方法，只需在标准条件下反应一次或反应两次，就可以从相同的起始材料选择性地合成单硼酸酯或二硼酸酯，这为从廉价的化工原料转化为高价值的合成中间体提供了一种有效的策略。
图4. 选择性合成单硼酸酯或二硼酸酯（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步研究该方法的位点选择性，作者在标准反应条件下对含有一个以上C(sp2)-C(sp3)键的底物范围进行了研究(图5)。首先，对二甲苯可以51%的产率得到单硼酸酯33。间二甲苯和邻二甲苯以较低的产率得到相应的单硼酸酯产物35和36。羧基和氰基曾被报道可以作为C-C键断裂交叉偶联反应中的离去基团。但是，在该反应中，这两个基团仍可以兼容，生成相应的单硼酸酯产物。苯基、CF3、酮和酯取代基在该反应中也是可以耐受的。
图5. 反应选择性控制（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图6展示了该方法的潜在综合应用。首先1在标准反应条件下反应生成硼酸酯2。然后2可以48-66%的总收率转化为含N3(47)、Ph(48)、Cl(49)、S-Ph(51)、CN(52)和OH(53)的各种官能团化产物。2叠氮化后环化以62%产率得到50。在所有这些反应中，甲基被作为“离去基团”。
图6. 官能团转化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通过控制实验探究了反应的机理（图7）。在第一步反应条件下，以78%的分离收率得到相应的酯46，该步反应的KIE系数为2.2。在该步骤下未观察到化合物54。但54可以52%的产率生成46。46可在标准条件下转化为硼酸酯2。
图7. 机理研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于此，作者提出了可能的反应机理(图8)。反应是经过一个连续的自由基串联脱甲基C-C键裂解和硼化过程。甲基芳烃A在tBuONO作为氧化剂条件下首先生成苄基自由基B，B经过一系列自由基转化为邻苯二甲酰亚胺酯G。中间体G与B2pin2最终通过脱羧偶联生成芳基硼酸酯K。
图8. 反应机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：中国科学技术大学的康彦彪研究员课题组和南京工业大学曲剑萍教授合作报道了无过渡金属、无导向基团参与的C(芳基)-CH3键裂解/C(芳基)-B键形成反应。可以由廉价和丰富的化工原料直接合成有用的芳基硼酸酯。
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