生物药剂学分类系统与溶出度试验

2020.3.09

生物药剂学分类系统（BCS）自上世纪末推出后，对于药物在体内吸收的研究给予了一个正确指导方向，本文介绍了BCS与溶出度试验、质量标准的关系，以及溶出度试验装置和条件。

生物药剂学分类系统（BCS）自上世纪末推出后，对于药物在体内吸收的研究给予了一个正确指导方向，根据原料药药物的（水）溶解性和渗透性，将药物划分成以下四类：

第一类药物：高溶解性、高渗透性；

第二类药物：低溶解性、高渗透性；

第三类药物：高溶解性、低渗透性；

第四类药物：低溶解性、低渗透性。

所谓高溶解性药物是指该药物最高剂量规格制剂所含有的主成分量可在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。

所谓高渗透性药物是指绝对生物利用度超过85%的药物。当依据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量比较方法，该药物在人体体内吸收程度可达85%或更高时，这样的活性药物成分被认为是具有高渗透性。

溶解性测定法

药物在各种介质中的溶解度测定法，一般可采用取一定量原料药粉末，加入过量溶媒，持续振摇一段时间使其达溶解饱和后，滤过，取续滤液通过高效液相色谱法予以准确测定。应用此法测定时，应注意不同粒径分布的原料药粉末会有不同结果。

在《日本医疗用医药品品质情报集（即参比制剂目录、橙皮书、Orange book）》中就详细记载了各药物在四种溶出介质中的准确溶解度值，这对于制剂工艺的研发和所制制剂是否为“pH值依赖型制剂”有着相当有价值的参考意义。

渗透性测定法

一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验（i）。当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列补充试验提供支持性数据：（ii）采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果是不能被单独使用的。

采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“rule of 5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义：

（1）含5个以上氢键供体（-OH 或 -NH）；

（2）含10个以上氢键受体（N 或O）；

（3）logP>5【P为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；

（4）分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。

综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。

目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼地展开着。

BCS与溶出度、质量标准的关系

无论何类药物的固体制剂都应进行溶出度试验研究，因为即便该制剂的原料药为第一类药物，但其制剂工艺仍然决定着该制剂在体内吸收释放的特性。

对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通速释制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制、而无须再拟订溶出度检查项。

若为仿制药研发，当参比制剂与仿制制剂同时既满足以上条件，又满足以下条件时，则无须再进行溶出曲线的比较、即f2因子计算；同时亦可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验研究（即BE试验）。

(1) 该制剂中的辅料量与主药量相比不能过大；

(2) 该制剂处方中不能添加表面活性剂；

(3) 活性成分应为宽治疗指数药物；

(4) 同一制剂不同规格的速释制剂；

对于第二至第四类药物，在溶出度试验研究基础之上，一般均应在质量标准中拟定溶出度检查项。

溶出度试验装置与试验条件

篮法和桨法是目前通用性最强、耐用性最高、仪器最为普及的法定溶出方法，因此，建议首选该两法，不推荐使用非法定或非标准装置。美国药典罗列出七种溶出度试验法，即除“通用的篮法与桨法”外，还有其他五种溶出装置：流池法、桨碟法、往复筒法、转筒法及往复架法。其由来是：有些药物制剂在体内已具有良好的生物利用度，但在体外采用“经典的篮法与桨法”却无法正确表达该制剂内在优良品质。设计此种装置的研究者用意就是要通过体外一种可测定的仪器方式来表示该制剂所要表达的某种用意。

中国药典收载的第三法“小杯法”是针对小规格固体制剂的，当采用紫外法检测无法满足测定要求时（即便采用5cm长测定池，吸收度值仍小于0.3），由第二法衍生改良而得，截至目前仅我国收载。但该法对于某些活性成分，由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法，尤其是在仿制药研发时，建议仍采用经典的篮法和桨法。

因为随着HPLC仪器的普及和通用性的加强，采用加大进样量的手段是完全可满足小规格制剂溶出度测定要求的。例如，即便是1.0mg小规格制剂在1000ml溶出介质中，仅有10%的溶出量，即浓度为0.1ug/ml，采用以下手段亦是完全可满足方法学各项指标验证要求的，1、加大进样量至100~200μl；2、调整流动相使主成分保留时间缩短，色谱峰成“尖峰”状。此时，积分将更加准确、精密度亦自然提高；3、不选主成分最大吸收波长，选择末端强吸收处波长作为检测波长，以加大响应值。

对于溶出介质，虽然理论上要求脱气，但在实际检测中仅在转篮法的检测上注意即可，因为气泡即便存在，对于桨板法的影响和气泡将样品包裹等情况的存在概率是极低的。所以，决无必要为此种“小概率事件”的发生耗费人力与物力。

同时，因桨叶厚度和溶出杯几何形状对溶出结果均有一定的影响，所以应尽量避免使用厚度差异较大的桨叶以及半球形底部差异较大的溶出杯进行溶出度比对研究。

溶出度试验

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