全面地确定生殖细胞系和体细胞DNA中的遗传和表观遗传学变异为了解从细菌中的氢生成到人体内葡萄糖动态平衡等基因和表型之间的因果关系提供了一份蓝图。检测小核苷酸的差异、结构变化(例如复制)，以及一系列的核酸的化学修饰已经揭示了许多潜在于疾病风险、疾病严重程度以及对特定疾病治疗反应之下的变异。然而，这些变化本身还不足以解释为何一个特定的变异或一群变异会提高疾病的风险。

　　我们需要将许多不同种类的遗传和分子数据整合到一起来阐明疾病潜在的调控网络。在最新一期(9月7日)的《科学》(Science)杂志上，来自华盛顿大学和中国科学院等十多家研究机构的研究人员组成的研究小组通过描述与常见病性状相关的DNA变异聚集在人类基因组非编码调控区域的特征生成了这些数据。他们借助对于脱氧核糖核酸酶Ⅰ(DNase I)的超敏性标记了这些调控区域。当与其他的分子、细胞和生理数据适当整合到一起时，这些信号有可能改变我们理解正常状态和诊断及治疗疾病的途径。

　　全基因组关联研究(GWAS)显示了在理解常见DNA序列变异破坏生物学过程诱发某种特定疾病机制上的困难。由于缺乏功能性的背景来了解这样的变异这些研究受到限制。DNA的改变并不会直接导致疾病相关表型的改变，但却造成了分子表型的改变，这些转而影响分子和细胞过程随后导致了生理状态的变化。了解如何读取DNA――哪些DNA更接近控制表达的蛋白(在何种情况下)――可以帮助阐明DNA变异的功能性后果。

　　在这篇新文章中，Maurano等对ENCODE计划、表观基因组路线图项目(Roadmap Epigenomics Program)和千人基因组计划(1000 Genomes Project)下研究的成百上千的细胞和组织样本进行了分析，发现基因组中DNase I超敏位点(DHS)定位到了与克罗恩病(Crohn"s disease)、多发性硬化症等人类疾病相关的区域。与近期其他的一些研究结果结合一起表明DNase I超敏位点有更大的可能性包含了与基因表达相关的变异，整合这些不同类型的数据用于确定成为疾病基础的调控网络，其实用性显而易见。

　　例如Maurano等发现在DNase I 高敏位点内24.4%的DNA序列变异(称作单核苷酸多态性或SNPs)与如I型糖尿病、类风湿关节炎、克罗恩病和狼疮等自身免疫性疾病相关，与干扰素调控因子互作的转录因子结合到这些位点，突现了部分的调控网络对于自身免疫性疾病非常重要。

　　为了获得DNA变异与生理状态之间信息流更精确的图谱，需要一个“全面定位系统”(GPS)。理想状况下，这样的系统将可以阐明在不同的细胞类型中，在不同的发育阶段或对不同环境压力的反应中细胞中活性转录和翻译的全部RNA、所有蛋白质的位置、蛋白质与DNA的结合，以及这些蛋白与其他蛋白之间的互作等等。当能获得这样水平的细节时，DHS数据可作为一种粗略的全面定位系统用于确定与疾病相关的调控网络。

　　了解在某种情况(特殊环境)下细胞或组织中蛋白质活性结合的基因组区域可以大大提高我们的能力构建出一个最佳定义特定疾病的蛋白质(生物标记物)图谱。通过鉴别更精确网络的特征，我们可以以疾病起始、进展和严重性关键的过程为基础获得更明智的疾病分类。这可以帮助精确找到靶标(基因、RNA或蛋白质)组合有效地靶向最适合将调控网络从疾病定向状态转换为更自然、更健康状态的网络。

　　Maurano和其他研究组获得的DHS数据不仅大大促进了鉴别特定疾病相关位点的因果变异，或许也能确定调控元件和相应的结合蛋白，提供了更丰富的内容来揭示疾病机制。此外，知道何时一个特定的调控元件会暴露，何时为蛋白质所结合，在何种细胞或组织类型中，以及什么环境或发育条件有可能提供一套丰富的先验信息，有潜力提高疾病预测网络模型的准确性。

　　尽管DHS数据或许不能直接鉴别结合一个DNA区域的实际蛋白，Maurano等证实DNase I超敏位点在调控疾病风险、进程和严重程度上起着关键性地作用，这有力地推动了将DHS数据与广泛的基因组注释、DNA序列和分子图谱(转录组、蛋白质组和代谢组)以及细胞、成像和临床数据相整合构建出更多的疾病预测性模型。