PNAS：揭开免疫系统入侵者的秘密

　　人类免疫系统是一种强大而神奇的产物。如果你的皮肤有伤口，身体就会调动一系列不同的蛋白质和细胞来愈合伤口。如果你被病毒或细菌感染，你的免疫系统就做出回应，用一系列的细胞来攻击入侵者并中和它。 但有时入侵者想尽办法，利用一些本应保护我们自身的细胞。肺结核（结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis）及其鲜为人知的近缘种鸟型结核分枝杆菌（毒力不强），能够隐藏在被称为巨噬细胞的免疫细胞中。现在，来自挪威科技大学（NTNU）的一组研究人员，澄清了这些分枝杆菌诱骗免疫系统、以让它们隐藏在巨噬细胞中的一个重要机制。相关的研究结果发表在七月二十日的《PNAS》杂志。

　　本文通讯作者、细胞生物学教授、NTNU分子炎症研究中心（CEMIR）联合主任Trude Helen Flo指出，虽然这一发现本身没有直接的临床意义，但是它进一步加深了我们对于“免疫系统如何运作的一般机制”的理解。

　　她说：“我们认为这是一个通用机制，而不是仅仅局限于分枝杆菌。”因为某些癌症（如肺癌），与炎症（身体免疫反应的第一步）有关，因此，这些发现为我们理解“什么调节着炎症以及这种调控如何会出错”增加了重要的信息。

　　Lady Windermere综合征

　　Flo和她的同事对了解关于“分枝杆菌如何可以停留在人体内”的更多信息非常感兴趣，因为在较不发达国家，肺结核仍然是一个问题，并且由于肺结核抗生物耐药菌株的传播，它正日益成为发达国家的一个问题。

　　在健康人中，鸟型结核分枝杆菌是不太可能致病，但是这种细菌无处不在，这使得它易于研究。但是，在免疫系统受损的人当中，它可能会造成重大的健康问题，如糖尿病或艾滋病，在儿童或有肺缺陷人当中也会引起健康问题。

　　她说，事实上，在第十八和第十九世纪，当时富家妇女咳嗽或吐痰被认为是不礼貌的，因此，富裕家庭的妇女被结核分枝杆菌折磨，是不太常见的。鸟型结核分枝杆菌感染有时被称为“Lady Windermere综合征”。

　　打开和关闭的免疫系统

　　研究人员利用结核分枝杆菌感染的人体细胞，来研究知之甚少的蛋白质（叫做Kelch-like ECH-associated蛋白，Keap1）的作用。

　　当结核分枝杆菌侵入一个巨噬细胞时，巨噬细胞的正常反应就是发出一个信号——一个呼救信号，让其他细胞来帮忙。这种信号，是以炎症细胞因子的形式，会导致身体发炎。

　　Flo说：“但是，一旦这种炎症机制被打开，它是如此的强烈，身体会非常迅速地减小反应。否则，如果反应是失控的，你可能会有感染性休克。”

　　研究人员发现，当结核分枝杆菌侵入一个巨噬细胞时，Keap1有助于快速减小免疫系统反应，这有助于结核分枝杆菌停留在巨噬细胞中。她 说：“Keap1是控制炎症的一种负反馈机制。但这种负反应也使我们容易受到结核分枝杆菌感染。免疫系统反应中的平衡，对分枝杆菌的生存是完美 的。”Flo说，该研究强调了平衡炎症反应的重要性。

　　无法控制的免疫系统反应除了有感染性休克的风险之外，如果免疫反应是长期和不终止的，它可能也会导致慢性炎症性疾病。

　　然而，她补充说：“如果免疫系统反应是被抑制或较弱的，对感染的易感性就会增加。我们的研究表明，没有Keap1，炎症反应就会增加，分枝杆菌在巨噬细胞内的生长就会受阻。”

　　来自健康人的免疫细胞

　　该研究的一个显著特色是，研究人员使用的是来自献血者的细胞，作为他们研究的一部 分，而不是“培养”的永生化细胞系，它们生长在实验室里几十年，其反应可能是非常不同于直接从人类分离的初级细胞。Flo说，利用献血者分离的人类细胞， 使研究更加困难和耗时，也使得研究结果在最后的临床应用方面更有价值。

　　她说：“我们选择从健康捐赠者分离免疫细胞用于实验。这些细胞更密切地反映了人体内正在发生的真实事情，虽然这很难操作，但是我们认为，利用它们所获得的研究结果，应该与疾病具有更真实的相关性。”

　　Keap1突变与癌症

　　Flo说，他们课题组对Keap1感兴趣的原因之一是，因为在Keap1基因突变 存在于炎症相关的癌症中，如肺癌。这意味着，Flo或其他研究人员可以在来自生物库的血标本中寻找KEAP1突变，如NTNU的Nord -Trøndelag Health Study (HUNT)，其在过去的30年中，已经收集了来自12万个人的健康和生物信息以及材料。

　　她表示：“我们可以研究患者的基因，以探究他们是否有Keap1突变积累，这是调节炎症反应的核心。”像HUNT这样的生物库，几十年来收集的数据，可让研究人员能够探讨不同的突变与各种癌症有何关联。