为何检查点阻断免疫疗法仅适合一部分患者？
2016年11月10日/生物谷BIOON/--尽管很多癌症患者对纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）等免疫治疗药物反应良好，但是也有不少人并不反应良好。人们通常将这种治疗失败归于那些不能吸引T细胞浸润和可能缺乏关键的T细胞靶标---发生突变的被称作新抗原（neoantigen）的蛋白---的肿瘤。
来自美国芝加哥大学的一个研究团队和来自美国约翰霍普金斯大学的一个研究团队在两篇相关的研究中研究了参与免疫系统对肿瘤作出的反应的生物标志物。这两篇研究均发表在2016年11月7日那期PNAS期刊上，论文标题分别为“Density of immunogenic antigens does not explain the presence or absence of the T-cell–inflamed tumor microenvironment in melanoma”和“Association of PD-1/PD-L axis expression with cytolytic activity, mutational load, and prognosis in melanoma and other solid tumors”。
突变负荷发挥着有限的作用
在一项新的研究中，芝加哥大学团队研究了266种转移性黑色素瘤样品，发现在“热的”T细胞发炎的肿瘤（T-cell-inflamed tumor）和“冷的”非T细胞发炎的肿瘤（non-T-cell-inflamed tumor）中发现的新抗原数量或类型不存在差异。这项研究提供证据证实在非T细胞发炎的肿瘤中，T细胞激活和浸润的缺乏更可能是由不能够招募和激活特定的树突细胞群体所导致的，其中树突细胞加工抗原，并将它们呈递给T细胞。
论文通信作者、芝加哥大学病理学与医学教授Thomas Gajewski博士说，不是因为更少抗原的存在，相反，“我们发现这些肿瘤充满抗原，但是对一小部分树突细胞（被称作Batf3 DCs）而言则缺乏它们不存在的证据。”
他说，“这些细胞启动免疫反应。理解这个过程让我们更接近开发出将扩大对抗PD-1药物和其他免疫治疗药物作出反应的病人比例的疗法。”
Gajewski团队写道，“这个模型要比这一小部分肿瘤缺乏用来识别的抗原的假设能够解释更多的现有数据。”
论文共同作者、芝加哥大学博士后研究员Stefani Spranger博士解释道，这些结果对这个领域的科学家而言是个宽慰。
她说，“人们广泛担忧的是激活T细胞可能需要肿瘤环境中发生一些基准水平的突变负荷。如果炎症和突变的存在是紧密关联的话，那么这些触发免疫反应的突变可能并不存在于未发生炎症的肿瘤中。因此，即便我们导入T细胞，它们可能不会看到任何好的靶标。”
她补充道，“幸运的是，情形并非如此。我们发现大量的好抗原：在未发生炎症的肿瘤中发现的数量与在T细胞发炎的肿瘤中发现的一样多。”
论文共同作者、芝加哥大学医学助理教授Jason Luke博士补充道，“这项研究为理解在肿瘤类型中的T细胞炎症奠定基础。当治疗反应性生物标志物产生时，我们将需要分析单个病人体内的多种数据形式以便使得治疗结果最大化。”
Gajewski指出有做到这一点的工具。“我们正在研究操纵多种通路的方法，如利用STING拮抗剂或Wnt/β-catenin通路阻断剂，这能够限制T细胞在肿瘤环境中的浸润。”局部操纵限制T细胞浸润的信号系统可能是有疗效的。
5种预测存活的因素
在另一项新的研究中，约翰霍普金斯大学团队研究了在癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）项目中记录的9种癌症类型的3500种肿瘤样品以便分析肿瘤内的5种具有免疫活性的生物标志物。它们包括肿瘤内的微环境是否发炎，在肿瘤细胞中存在的突变数量，免疫系统相关蛋白PD-1、PD-L1和PD-L2---它们在肿瘤周围的环境中协调表达以便躲避免疫系统攻击---的表达水平。
约翰霍普金斯大学医学院皮肤病学与病理学副教授Janis Taube博士说，“科学家们一直在独立地寻找这些标志物，但是我们想知道它们彼此如何相关联，以及哪种标志物在病人的存活中影响最大。”
Taube和她的团队发现这5种生物标志物在预测转移性黑色素瘤患者的存活中起着重要作用。它们中的四种生物标志物 ---PD-1、PD-L1、PD-L2和炎症---具有非常强的关联性，而且这项研究提示着当这些标志物的表达水平比较高时，它们要比肿瘤中存在的突变数量更能预测病人的存活。然而，当这些标志物的表达水平较低时，突变负荷在预测存活时发生着重要作用。
Taube说，“这是在理解如何发现预测病人治疗结果的多因子生物标志物中迈出的重要一步。”（生物谷 Bioon.com）
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科技前沿
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项目成果
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