以海绵窦综合征为首发症状的间变性大细胞淋巴瘤病例分析

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种成熟的T细胞淋巴瘤，临床较为少见，主要表现为外周和（或）腹部淋巴结肿大和B症状［出现以下3项症状之一，即无法解释的持续3天以上体温升高（>38℃）、盗汗、无特殊原因6个月内体重减轻>10%］，组织形态学可见细胞核呈肾形和马蹄样的特征性T淋巴细胞肿瘤性增生。

间变性大细胞淋巴瘤鲜有累及海绵窦者，而以海绵窦综合征为首发症状的病例则更为罕见。海绵窦综合征系某种疾病累及海绵窦，引起第Ⅲ~Ⅵ对脑神经损伤并伴全身系统性症状的一组综合征，易引起海绵窦综合征的常见病包括肿瘤、感染和颅脑创伤（TBI）等。本文报道1例间变性淋巴瘤激酶（ALK）呈阴性的间变性大细胞淋巴瘤病例，以期提高对海绵窦综合征和间变性大细胞淋巴瘤的认识。

患者女性，35岁。因头面部疼痛1个月、视物成双7天、右上睑下垂4天，于2017年12月18日收入我院神经内科。患者1个月前因“感冒”并发头面部持续性胀痛，低头时加重，“感冒”好转后头痛症状未见缓解，且影响睡眠，病程中无恶心、呕吐，无明显面部感觉异常，无意识障碍和运动障碍，外院头部CT检查（2017年12月4日）显示右侧海绵窦轻度模糊增宽（图1a）。入院前7天头痛症状加重，呈剧烈疼痛，并出现视物成双，4天前出现右上睑下垂，外院头部MRI检查（2017年12月16日）显示鞍区和右侧海绵窦不规则团块影，T1WI呈等或稍低信号（图1b）、T2WI呈等或稍高信号（图1c），增强后病灶呈明显强化（图1d），考虑垂体腺瘤或海绵窦综合征可能；双侧额叶缺血灶。为求进一步诊断与治疗，遂至我院就诊。

图1头部影像学检查所见1a横断面CT显示，右侧海绵窦轻度增宽（箭头所示）1b横断面T1WI显示，鞍区和右侧海绵窦区异常信号影，呈等信号（箭头所示）1c横断面T2WI显示，鞍区和右侧海绵窦区异常信号影，呈等信号（箭头所示）1d横断面增强T1WI扫描病灶呈明显强化（箭头所示）

患者自发病以来，精神尚可，纳差，睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往史、个人史及家族史患者2007年因甲状腺功能亢进症行甲状腺部分切除术，2015年开始接受碘剂治疗，病情控制尚可。余既往史、个人史及家族史无特殊。

入院后体格检查患者体温为36.3℃，心率为84次/min，呼吸为22次/min，血压为143/93mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，语言流利，高级皮质功能正常。右上睑下垂，瞳孔散大、其直径约为4mm，直接和间接对光反射消失，辐辏反射迟钝，视物成双，眼球固定；左眼未见异常。伸舌居中，鼓腮双侧鼻唇沟对称，双侧额纹对称。四肢肌力、肌张力正常。右侧眶上区疼痛，余深浅感觉无异常，双侧指鼻试验稳准，生理反射正常，病理反射未引出，脑膜刺激征呈阴性。

实验室及影像学检查血常规：嗜酸性粒细胞计数0.36×109/L［（0~0.30）×109/L］、嗜酸性粒细胞比例0.052（0.005~0.050），红细胞计数5.33×1012/L［（3.50~5.00）×1012/L］，血红蛋白为151g/L（110~150g/L），红细胞平均体积80.10fl（82~95fl），血小板计数307×109/L［（100~300）×109/L］。血液生化：血清总蛋白80.51g/L（60~80g/L），白蛋白/球蛋白比例1.42（1.50~2.50），尿素1.55mmol/L（1.70~8.30mmol/L），钠129mmol/L（135~145mmol/L），氯为90mmol/L（96~108mmol/L），总胆固醇（TC）为6.77mmol/L（3.24~5.70mmol/L），甘油三酯（TG）2.32mmol/L（0.45~2.25mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5.28mmol/L（2.08~3.12mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）为0.94mmol/L（1.08~1.91mmol/L）。

甲状腺功能试验：血清促甲状腺激素（TSH）0.29×10-6U/ml［（0.34~5.60）×10-6U/ml］，游离T3（FT3）2.79pmol/L（3.54~6.49pmol/L），游离T4（FT4）7.35pmol/L（11.48~22.70pmol/L），抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体53.20U/ml（0~9U/ml）。血清生长激素（GH）、皮质醇、性激素［卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇、睾酮、孕酮］于正常值范围；乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）检测均呈阴性；肿瘤标志物筛查于正常值范围；尿常规于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液检查外观无色、透明，压力110mmH2O（1mmH2O=9.81×10-3kPa，80~180mmH2O），细胞总数为43×106/L［（0~8）×106/L］，白细胞计数3×106/L，氯化物为110mmol/L（118~128mmol/L），新型隐球菌、抗酸染色阴性。胸部X线检查未见异常。

诊断与治疗经过：结合上述各项检查初步拟诊为海绵窦综合征。遂于2017年12月20、22、25和27日分别予甲泼尼龙160、120、80和40mg静脉注射，经治疗后症状虽略有好转，但至27日再次出现头痛症状，经耳鼻咽喉头颈外科会诊后考虑为海绵窦真菌感染或垂体瘤，遂转入耳鼻咽喉头颈外科并于2018年1月3日（入院后16天）行经鼻内镜海绵窦病变切除术。

术中可见右侧海绵窦内占位性病变，大小约1.50 cm×1.00 cm×0.70 cm，呈白色，质地稍韧，血供丰富，多根脑神经受累，手术切除部分病灶，并对病变组织行HE染色和免疫组织化学染色。

（1）大体标本观察：手术切除标本为灰白、灰褐色破碎组织一堆，约1.80 cm×1.50 cm×0.50 cm，切面呈灰白色，质地较韧。经中性缓冲甲醛溶液固定、常规脱水、石蜡包埋，制备层厚4μm组织切片。

（2）HE染色：纤维结缔组织和纤维渗出液中可见肿瘤细胞密集增生，呈实片状生长，胞质丰富、粉染，胞核呈圆形、卵圆形和肾形，核膜清晰，部分可见显著核仁，细胞异型性明显（图2a），可见特征性肾形核的肿瘤细胞（图2b），核分裂象易见；部分肿瘤细胞围绕血管，可见多灶性坏死。

图2光学显微镜观察HE染色×10002a肿瘤细胞呈弥漫性分布，胞质丰富、粉染，胞核呈圆形、卵圆形和肾形，核膜清晰，细胞异型性明显2b可见特征性肾形核细胞（箭头所示）

（3）免疫组织化学染色：采用EnVision二步法，检测用抗体包括广谱细胞角蛋白（PCK）、细胞角蛋白5/6（CK5/6）、黑色素A（Melan-A）、黑色素瘤单克隆抗体HMB45、S-100蛋白（S-100）、SOX-10、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）、CD117、人婆罗双树样基因-4（SALL4）、鸟氨酸氨基甲酰转移酶3/4（OCT3/4）、CD3、CD4、CD5、CD8、CD20、CD79a、配对盒基因5（PAX5）、CD30、上皮膜抗原（EMA）、CD56、粒酶B（GranzymeB）、ALK、白细胞共同抗原（LCA）、CD19、CD15、多发性骨髓瘤癌基因1（MUM1）、B细胞Oct结合蛋白1（BOB.1）、OCT2、CD38、CD138和Ki-67抗原，均为工作液，购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

结果显示，肿瘤细胞胞膜局灶性弱阳性表达PCK，不表达CK5/6；黑色素瘤标志物Melan-A、HMB45、SOX-10和S-100呈阴性；生殖细胞瘤标志物PLAP、CD117、SALL4和OCT3/4呈阴性；淋巴造血系统肿瘤标志物中T淋巴细胞标志物CD3、CD4、CD5、CD8，以及B淋巴细胞标志物CD20、CD79a、PAX5、CD19均呈阴性，霍奇金淋巴瘤（HL）相关抗体CD15、MUM1、BOB.1和OCT2呈阴性，浆细胞分化标志物CD38和CD138呈阴性；部分肿瘤细胞胞膜表达CD30（图3a）和CD56，胞膜和胞质表达EMA，胞质散在表达GranzymeB，但不表达ALK（图3b）和LCA，Ki-67抗原标记指数达80%（图3c）。

（4）原位杂交检测：EB病毒编码的小RNA（EBER）原位杂交探针购自北京中杉金桥生物技术有限公司，结果显示，EBER原位杂交呈阴性。肿瘤细胞组织学形态符合淋巴造血系统肿瘤，结合免疫组织化学染色和原位杂交结果，病理诊断为ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤。术后追问病史，患者家属诉其无皮疹、溃疡和黑痣，全身体格检查未发现明确肿物，而且入院后各项检查均未发现原发肿瘤灶，故考虑原发性ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤可能。由于患者病情进展迅速，术后一般情况较差，无法耐受进一步检查。鉴于上述原因，术后未行放射治疗或药物化疗，仅予以对症支持治疗，患者术后3周死亡。

图3光学显微镜观察免疫组织化学染色（EnVision二步法）×4003a肿瘤细胞胞膜表达CD303b肿瘤细胞不表达ALK3c肿瘤细胞Ki-67抗原标记指数达80%