关于复方曲尼司特胶囊的毒理研究介绍

　　1、复方曲尼司特胶囊：

　　重复给药毒性：Wistar大鼠连续16周经口给予本品，剂量达160mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的6.5倍）时，血清碱性磷酸酶明显升高，提示本品对肝功能有一定影响，停药后恢复。杂种狗连续14周经口给予本品，剂量达160mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的21.6倍）时，给药初期发生肌肉震颤，给药第6周开始引起红细胞数量下降，血K+升高，个别动物心电图有改变，肾功能异常改变，肝脏轻度浊肿，继续给药中毒表现逐渐减轻，停药后恢复。

　　2、曲尼司特：

　　重复给药毒性：Wistar大鼠连续26周经口给予曲尼司特，剂量达500mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的20.3倍）时，可见自发运动略有减少、上睑下垂、流涎和体重增长受抑，雌、雄各有一只动物死亡（2/15）。剂量为250mg/kg以上时，红细胞数、血细胞比容、血清总蛋白和脂质略有减少，氨基转移酶和胆碱脂酶活性略有降低，肝、脾、肾和肾上腺重量略有增加。以上变化停药后可恢复。病理组织学检查未见异常。最大安全剂量为125mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的5.1倍）。

　　生殖毒性：在器官形成期，小鼠经口给予曲尼司特600mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的12.2倍），可见母鼠体重增长减缓、摄食量下降。据文献报道，高剂量时，可见胎鼠肋骨畸形增加；家兔经口给予曲尼司特750mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的60.8倍），可见母兔和胚胎的死亡率增加。孕妇使用曲尼司特的安全性尚未确立，因此孕妇（特别是孕期的前3个月）和可能怀孕的妇女不应服用曲尼司特。

　　3、硫酸沙丁胺醇：

　　动物试验表明，硫酸沙丁胺醇静脉注射，可部分地穿过小鼠的血脑屏障。小型猪、鼠类和犬同时服用β受体激动剂和甲基磺嘌呤，可产生心率不齐和猝死（组织学检查可见心肌坏死）。但这些发现的临床意义尚不清楚。

　　遗传毒性：Ames试验、人外周淋巴细胞基因突变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

　　生殖毒性： —般生殖毒性试验结果表明，大鼠灌服硫酸沙丁胺醇剂量达50mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的15倍）时，未见对生育力有损伤。硫酸沙丁胺醇对小鼠有致畸性，CD-1小鼠在致畸敏感期皮下注射硫酸沙丁胺醇0.025、0.25和2.5mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的3/1000、3/100和3/10倍），唇裂发生率分别为0、4.5%（5/111）和9.3%（10/108），阳性对照药异丙肾上腺素2.5mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的3/10倍）组的唇裂发生率为30.5%（22/72）。Stride Dutch兔经口给予硫酸沙丁胺醇50mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的25倍），颅裂的发生率为37%（7/19）。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料，只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用硫酸沙丁胺醇。由于β受体激动剂对子宫收缩有潜在干扰作用，分娩患者应限制使用硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是否在人乳中排泄尚不清楚。鉴于动物试验提示硫酸沙丁胺醇有潜在致癌性，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。

　　致癌性：SD大鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇2.0、10和50mg/kg（按体表面积折算，约相当于成人临床最大推荐日口服剂量的1/2、3和15倍，或儿童临床最大推荐日口服剂量的2/5、2和10倍）2年，可引起良性卵巢系膜平滑肌瘤的发生率呈剂量依赖性的升高。在另一项研究中，由于和普萘洛尔（一种非选择性β受体阻滞剂）合用，该作用被抑制。CD-l小鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇18个月，剂量达500mg/kg（按体表面积折算，约相当于成人临床最大推荐日口剂量的65倍，或儿童临床最大推荐日口服剂量的10倍），未见致癌性。金黄仓鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇22个月，剂量达50mg/kg （按体表面积折算，约相当于成人和儿童临床最大推荐日口服剂量的7倍），未见致癌性。