尿微量白蛋白的检测及其临床意义
微量白蛋白尿(microalbunminuria,MAU)是指尿中白蛋白含量超出健康人参考范围,但不能用常规的方法检测出这种微量的变化。为了使这一检测指标标准化,国际上采用白蛋白分泌率表示尿中白蛋白的排出量。健康人MAU在<20mg~30mg/24h(或<20μg~30μg/min)的范围内;MAU在20~300μg/24h时称其为MAU;MAU>300mg/24h时称其为大量白蛋白尿。MAU排出量增加是疾病早期的改变,对疾病的早期诊断,早期治疗有重要的参考价值和临床意义。大量的临床研究表明MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤的敏感指标。目前国际上十分重视MAU的测定,认为这项指标对早期治疗原发病、分析病程进展、评价相关危险因素具有重要意义。
1 MAU的发生机理
白蛋白(Albumin)占血浆总蛋白量的60%,分子量为69kD,是一种带有负电荷的大分子蛋白。正常情况下只有极少量的白蛋白可以通过尿液排出到体外。肾小球毛细血管基底膜具有滤过功能,膜孔直径为5.5nm。Albumin半径为3.6nm。正常状态下Albumin很难通过肾小球基底膜。任何能够引起肾小球基底膜通透性增高的病变,均可导致Albumin的排出。糖尿病性肾病Albumin的排出是由于肾小球滤过膜电荷的丢失,尤其是基底膜孔径的改变,导致Albumin排出。MAU排出增加的机理可能与膜上的硫酸肝素(Heparin Sulphate)合成异常相关。硫酸肝素分子带有许多阴离子侧链,对于维持基底膜电荷和孔径的大小起重要作用。肾血流动力学的改变也是诱发微量白蛋白尿的重要原因。糖尿病患者常伴有肾小球血管调节功能障碍,肾素-血管紧张素(RAS)的变化,引起肾小球通透性改变。糖尿病伴有高血压时更容易导致肾小球血管损伤,从而产生微量白蛋白尿。另外,对正常人群MAU的分析表明,随着年龄增加,MAU排出有增高倾向,但是这种改变还在健康人范围之内。
2 MAU发生的临床意义
2.1 MAU与糖尿病 糖尿病患者的死亡原因大多是由于糖尿病合并症。糖尿病患者MAU增高,已经被大量的临床研究所证实。在过去的10年中我们已经明确认识到MAU阳性是血管损伤的早期标志,与1型糖尿病、2型糖尿病的预后有密切关系 〔1~3〕 。也就是说,MAU阳性的糖尿病患者死亡率明显高于MAU阴性人群。研究表明MAU的出现早于糖尿病合并高血压、心血管疾病、神经性病变。MAU的增高与胰岛素抵抗和糖耐量改变有密切关系。因此,认为糖尿病患者出现MAU增高是糖尿病并发症发生的早期指标,对预测糖尿病并发症发生有重要参考价值。MAU持续增高患者,最终会导致糖尿病肾病。MAU持续阳性者预后较差。一些实验研究还显示,糖尿病患者MAU阳性时与心血管疾病发病有密切相关性。也就是说MAU阳性者心血管疾病患病可能性增加。因此,MAU阳性不仅是肾脏血管损伤的危险因素,也是糖尿病合并心血管疾病的危险因素。最近的一些研究认为MAU增高是血管损伤的独立危险因素,通过治疗糖尿病、高血压等原发病能够改善MAU增高的状况。
2.2 MAU与高血压 最近一些临床研究对高血压与MAU增高的相关性进行了大规模的临床观察,表明MAU是高血压肾脏损害的指标,MAU阳性者血压的增高程度与靶器官损伤有密切关系。我们在以前的研究中分析了原发性高血压患者MAU变化,发现原发性高血压患者MAU明显增高,主要与收缩压相关,是中风的独立危险因素 〔4〕 。对原发性高血压患者的研究表明,MAU阳性患者心肌肥厚、室间隔增厚、心律失常的发生率高于MAU阴性者,二者之间有明显的统计学差异。实验研究显示MAU的增高与血管紧张素Ⅱ(AⅡ)增高相关,使用AⅡ抑制剂能够改善肾素-血管紧张素Ⅱ的功能,降低MAU水平 〔5,6〕 。还有研究表明使用β受体阻滞剂,也能够改善肾小球的滤过功能,降低MAU的排出。目前认为对MAU阳性者必须强化高血压的治疗,其血压最好控制在130/80mmHg以下。
2.3 MAU与心血管疾病 通过对糖尿病患者的研究,发现MAU阳性患者心血管疾病的发病率较高、发病时间较早、且病变程度较严重。流行病调查研究表明,心血管疾病的发生率、死亡率与MAU增高相关。美国学者的一个研究观察了194例心血管疾病患者和189例健康人,比较了二者的MAU的变化。健康人MAU以Urinary Albumin Excretion(UAE):0~30mg/24h为标准,患者MAU为30~300mg/24h。对年龄、性别、心血管疾病的发生率进行配对研究,证实健康人与患者之间有明显差异。另外,其他危险因素还包括收缩压、舒张压、血清胆固醇、血管内皮生长因子(VAGF)、血糖、体重等均与心血管疾病的发生率有明显的相关性 〔7〕 。另一个大规模的回顾性调查评价了1990~2002年心血管事件的相关危险因素表明,MAU阳性者心血管事件的死亡明显增高,尤其是在糖尿病人群及高血压人群中这一倾向十分明显。MAU阳性患者的心血管事件死亡率比MAU阴性患者高2~8倍。这个结果证实MAU不仅与糖尿病、高血压人群的死亡率相关,与心血管事件的死亡率也有良好的相关性。因此认为,临床上对MAU阳性者,应给予足够的重视,加强对原发病的治疗。最近一些学者认为MAU在预测心血管疾病的危险因素方面与高脂血症、高半胱氨酸血症、C-反应蛋白增高、感染、纤维蛋白原增高等指标具有同样重要的临床意义。
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了较好的评价。
综上所述,MAU是检测血管损伤的重要指标,是糖尿病、高血压、心血管疾病、肾病血管损伤的指标,对判断疾病发生、发展、预后有重要的参考价值。在过去的研究中临床上重视糖尿病患者MAU的变化,但是近年的研究发现MAU对分析血管相关疾病的进展具有十分重要的意义。因此扩大MAU检查的应用范围,已经作为心血管疾病、高血压等疾病的常规检查项目。通过这一检查可以发现潜在病变,为疾病的早期诊断、早期治疗提供有用的信息及实验室指标。