科学家妥协,产业相互谴责,Me-too还是FIC药,终局何解?

2021年7月27日 09:41:48 来源: E药经理人
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  六年前,「722惨案」发生时,很少人明确知道医药行业走向柳暗花明的「又一村」具体在哪儿。

  躺平在过去的老医药人,哀嚎遍野,最终不得不接受政策的宣判。经过44号文的奠基,绝望的新医药人也逐渐看到了曙光。

  创新药审批环境的改善,叠加资本市场给生物医药「量身定制」的开放环境,生物医药行业迅速成为动荡大环境下的「宠儿」。素来敏锐的资金骤然涌入,希望一展宏图,然而对于存在高技术壁垒又封闭的生物医药行业,他们显得有点无计可施,原本的「聪明资金」变得不太聪明。

  起初多数机构并没有挑选潜力项目的能力,又想瓜分创新药发展的红利,于是他们只能选择跟投。有投资人曾向E药经理人坦承机构间的绑定关系,并表达了LP(有限合伙人,给机构出钱的人)对热门靶点的强诉求。

  多重因素之下,狂欢下的中国创新药创制走向了畸形发展,也被大家定义为「内卷」。所谓的「内卷」主要表现在热门靶点扎堆、大量me-too药重复申报、投资泡沫巨大。

  最令人唏嘘的是PD-1,作为中国医药创新的里程碑药物,乃至全球都是一个分界线的药物,中国的Biotech(百济、信达、君实)借其走向舞台中央,本土的Big pharma(恒瑞)借其加速创新转型。但如今PD-1却成为同质化的代名词。

  现在抨击同质化已然成为一种「潮流」,几乎所有人都在呼吁First-in-class(FIC),但似乎又看不到行动,产业陷入相互谴责的「死循环」。百济神州总裁吴晓滨曾对E药经理人表示,现在没有First-in-class药物都不敢跟同行交流。可是,扪心自问那些口口声声喊着的不做Me-too药,只做「FIC」和「BIC」(Best-in-class),有几个是真正的FIC药,有几个是真正的BIC药。

  中国创新药创制的困境只是因为造不出First-in-class吗?真正的困境究竟是什么?政府、企业、资本究竟如何看待这种「内卷」?到底要不要做FIC?现阶段Me-too药不能做了吗?怎么做源头创新?

  01 产业面面观

  中国创新药的真正发展才三四年,放在行业生命周期论上来说,正处于朝气蓬勃的成长期,却被认为陷入了严重的内卷,没有源创创新。

  高校「不自信」,科学家「妥协」,企业家「自我欺骗」,投资人「自我麻木」,监管「犹豫」,CXO「漠然」……产业链条每个环节都有自己的考虑,这些考虑导致链条无法打通,创新成果转化难以落地,同质化显而易见,源头创新“雪里埋”。

  高校和科研机构处于创新药产业链的最顶端,在国外,经常成为源头创新的供给站。而在国内,高校的创新转化落地不畅已经是老生常谈的问题。众所周知,中国的源头创新本就与西方国家存在差距,然而仅存少数的源头创新项目,还要面临落地阻碍,简直“雪上加霜”。

  “我们发现了第三代小核酸体内的吸收机制,使得小核酸药有可能成为和小分子药、抗体药三足鼎立的第三大类药。十多年来,我们一直像疯了似的向大家推销,但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出来后,骤然间,无论是投资界还是工业界都对我们感兴趣了。”南京大学生命科学学院院长张辰宇描述着自己的亲身经历。

  困境之下,高校转化走向了折中的方式。据浙江大学药学院院长顾臻介绍,撇开与西方国家的差距,高校里还存在「创新跟转化两张皮」的现象,简单说就是一些教授书架上发表的文章跟货架上最后卖的东西有时候并不一致,或者说货架上卖的东西相对比较容易。机构不投,企业也很少跟高校合作,这是常态。

  其二,行业的开拓者也越来越少,科学家到创业后期不是妥协就是被边缘化,无法决定研发管线的走向。业内一位专注源头创新的科学家在接受E药经理人专访时曾表示:同质化的根源很大原因在于国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新,因此初创企业为获得融资妥协去兼做Me-too药几乎是必选之路。

  一位MNC中国研究院院长认为,还有一个重要内因是科学家身份的转变。“现在的科学家大部分都是像我这样的“民工”,为了活下去,所以整天想着怎么发文章,怎么申请基金,怎么当院士。”不管是中国、美国,还是欧洲,都应该投入更多的资金到基础研究上去,鼓励大家做开创性研究,然后才能找到新的靶点。

  不过,真正的科学永不止步,越来越多的科学家开始参与到基础研究转化的过程中。近日,王晓东院士创立的维泰瑞隆首个产品——RIP1抑制剂,临床实验申请获得NMPA受理。维泰瑞隆于2018年成立,聚焦于神经退行性疾病和炎症性疾病,主要基于王晓东实验室在细胞凋亡机制方面的基础研究,以及王晓东和张志远实验室在研发针对细胞凋亡机制的小分子药物的能力。

  其三,企业家们的“自我欺骗”想象弥漫了整个行业。“整个中国生物医药的发展中,每个人都认为自己是Me-better,而不是Me-too。”中国工程院院士田志刚直言。

  众所周知,衡量是否为Me-better的金标准是头对头试验。每一个Me-too药出来时,新药创制人会为每一个“新药”贴上属于他们的独特标签,以区别于已上市新药,而不会选择做头对头。所以,在中国Me-better是“说”出来的,很难走出国门。

  有时E药经理人向那些同质化药物的受访者,是否准备做头对头时?得到的几乎都是否定答案,原因大多出于对成本的考量。对于同质化严重的产品,譬如PD-1,E药经理人曾问一家新锐药企是否准备停下来时,对方的回答是“已经停不下来了!”这个潜台词意味着虽然之后会面临激烈的竞争,但上市之后的获益折现仍大于暂停研发的投入成本。

  其四,资本被认为是同质化最主要的幕后推手,向来敏锐的投资人,不管基于客观原因还是主观原因,都显得有点在“自我麻木”。对于火爆的靶点,投资机构间抢项目是必然的。“有些机构为了抢项目尽调都没有做充分就匆忙加入,这是之前都没有过的,”有投资者直言。而且这一次,不管是否真正是为了满足未被满足的临床需求,反正只要披着“创新”的外衣,就能吸引注意。

  同时,资本雄厚、周期较长的基金对创新药企,尤其是位于头部创新公司的估值方式在悄然发生转变。这种转变的基础是,投资人坚信10年后医药行业排名前20的公司,必须有现在创新药企的一席乃至多席。所以,哪怕用二级市场的估值方式,去完成一级市场的投资,投资人也会选择“下重注”。

  其五,对于泛滥的同质化,监管层的态度是很为难的。曾有一位药品审评审批人士向E药经理人表示,企业扎堆同一靶点的药,国家是乐见其成的,因为做的越多越能提早将那一类药品推到类似仿制药阶段,一方面可以降低政府支出成本,另一方面可以提高患者对药品的可及性。尤其在有限的医保条件下,越来越多的新药获批,医保谈判时可议价的空间就越大。

  其六,作为创新药产业链“卖水人”的CXO并不会具备阻止同质化的作用,甚至是一个分子改来改去卖给不同公司,只要有公司提出需求。

  02 如何看待“内卷”

  几乎所有站在细分领域的头部公司都对内卷表示了开放的态度。

  百济神州总裁吴晓滨认为,中国正处于创新药的开端,是必须经历的过程,不管是Me-too还是Fast-follow,都大幅度解决了患者用药的问题。第二,竞争是好事情。80年代初,中国家电行业重复建设、内卷比现在严重得多,但在竞争过程中锻炼出了一批非常优秀的企业,现在全球的家电冰箱、电视机、洗衣机市场份额超过50%的都是中国企业。

  “对于头部企业来说,正是因为有竞争,不管是良性竞争还是恶性竞争,我们每天都如芒在背、坐立不安,想着以更快的速度、更高质量的产品推广到临床,到上市。”艾博生物创始人英博说道。

  英博还表示,mRNA或者说核酸药跟其他领域稍有不同,平台打扎实,产品是随之而来的,最后可能形成“winner take all”(赢家通吃)的局面。不过,在英博看来,自己所在的mRNA领域还远远没有形成内卷的地步,即便形成内卷,内卷之后的重组和整合,会让头部企业有更多机会去整合市场上剩余的资源。

  对于投资人来说,内卷则意味着更高的风险。

  “泡沫也好,内卷也罢,这是事物发展的必要阶段。无论再怎么提醒,有些钱还是会砸下去,有些创业冲动力还是扼杀不了,我觉得每个创业者都不会觉得自己会是失败的那一个。”华盖资本创始人许小林直言。

  国投创新医药健康团队联席负责人肖治则认为,当出现十个同质化产品的时候,投资人会冷静下来去重新判断,寻找新的方向。但License-in模式用十个人、用二十个人的小团队,引进几个产品,一下子冲到资本市场上,吸引大量的资金,但团队是否能够踏踏实实地做事情还有待观察,这对产业影响很大。

  关键还是监管层如何看待内卷。一位曾担任新药评审委员会的专家表示,所有领域要想快速往前发展一定要有泡沫,但泡沫必须有一个限度。一旦泡沫破了,当资本离开的时候将是中国整个生物医药领域的悲哀。

  前述专家认为,现在泡沫还在积聚期。但如果仍以这种状态往前,三年后将会有一场灾难,现在香港18A已经有一半以上企业跌破发行。那《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》会戳破泡沫吗?“看谁来操作。”

  03 Me-too还是First-in-class?

  产业界对Me-too和First-in-class的争论非常激烈,但总结下来观点大体一致:两者之间,并不是FlC代替me too的简单问题。现阶段需要开始做First-in-class,但Me-too同样重要。产业反对的并不是Me-too药物,而是We-too药物。

  国内知名小核酸专家梁子才就表示,现阶段,做FIC已经成为一个现实可能性。过去落后50年、70年的时候,谈源头创新,实际上是‘水中捞月’。现在有部分人可以考虑去做源头创新了。他还认为,源头创新是中国在这个阶段必须要形成的一个基本生存能力,但是不是能成为趋势,跟指挥棒有关,比如国家对重大专项的指标,资金对企业的考核指标,高校对教授的考核指标。

  田志刚院士也认为,现在是时候了,中国需要去强调research(基础研究),research有两个标志:一是团队,并不是一两个人做就变成了真正的research,特别是面向未来做免疫治疗;二是团队需要坚守,需要有长期的积累,从这个意义上可能目前对研究是个巨大的挑战。

  但并非所有人都要去做FIC药物。CDE前首席科学家何如意认为,中国新药研发只是最近几年有了快速增长,但还处于早期不是那么成熟的阶段。药检制度的改革引领了新药研发,但市场准入还尚未跟上,所以真正的源头创新并没有得到该有的回报。因为源头创新风险太高,风投不愿意投,美国也一样。所以现阶段,要求所有企业都去做源头创新是不现实的,做Fast-follow也非常有意义,中国也缺这样的药,如PD-1年治疗费用一两万元就能满足临床急需。

  中国工程院院士刘昌孝也指出,美国每年批准上市的品种90%以上也是Me-too,关键是“如何引导,如何做”的问题。

  04 源头创新的条件

  每一个FIC的形成都有其先决条件。

  譬如PD-1的发现,实际上是从免疫学概念的巨大突破开始,使人们对肿瘤的认识从原来直接靶向肿瘤,变成了靶向免疫细胞和肿瘤的相互作用。在概念突破下,发现免疫细胞和肿瘤之间相互识别的若干靶点,从靶点发现到有治疗前景还要经过漫长的过程。

  “谁也没有能力把某一个具体的环节做到极致,大家可能要在链条的各环节做到极致,最后合力才能做成一件事情。”田志刚院士谈到如何做源头创新时表示。

  而概念上的突破需要基础研究。张礼和院士表示:如果不支持基础科学,中国在医药上永远会是Me-too。

  究其根源还得是政策先行。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示,科学家如果没有政策的引领,生活是很苦的,我们要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策,让科学家发挥出好的潜力和才智。

  有了基础研究,在考虑新药商业模式时,同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅认为还有三点需要得到保障:

  其一是科学的、规范的、透明的监管体系,没有这样的监管体系不可能有源头创新。我个人认为法规这部分已经基本接轨了,但是执法、司法和普法不到位,就像红绿灯在那儿了,斑马线也在那儿了,大家不遵守,而且最主要不遵守的人得不到惩罚。“就应该用PD-1开刀,可以先砍地松一点,低于50位以后的全给撤回,不拿出‘722’的气魄这个风气扭转不过来。”

  其二,一定是有严格的知识产权保护体系,不仅仅是专利问题,也包括数据保护,包括后续的专利验证。没有这套体系,知识成果很容易被窃取,没有人会愿意投资。“现阶段中国对知识产权的保护严重不足,中国的专利已经连续多少年全球第一了?但总结数据来看,我们中国在医药领域专利的转化率还不如一个斯坦福。”

  其三是有适当的新药支付体系。拿美国来说,美国制药的TOP10企业60%~70%都不是美国本土企业,正是因为他有适当的支付体系,全球的创新药才往美国聚集。如果没有这个支付体系,在未来相当长的一段时间,中国的First-in-class、Best-in-class不可能兴起。美国人均医疗费用已经1万美元了,我们才480美元,所以国家下一步最主要是放开商业医保。


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