循证检验医学：诊断试验相关指标的要领、测量和应用
作者：吴泰相、 秦莉、刘关键、李萍、李静；
一.诊断试验相关指标的概念
1．验前概率、验后概率和预测值
无论诊断试验在对疾病的诊断中所起的作用如何重要，它的任务都仅仅是为临床医师作出对疾病的诊断提供证据。比如，常作为肿瘤等疾病的诊断金标准的病理学检查结果，就是指病理学检查结果是临床医师对肿瘤作出诊断的最好证据。有时虽然某项诊断试验的结果为阳性，但不一定就被诊断为患某病。所以，无论诊断试验的结果如何，它都不等于诊断，而只能提供受检查者患某病的证据和可能性。
临床医师对就诊者作出诊断的过程是一个对各种证据进行筛选、综合分析的过程。在对就诊者进行问诊和查体之后，就会得到对该就诊者是否患病、患何种疾病的初步印象；在进行相关诊断试验检查之后，根据检查结果，作出该就诊者是否患病的估计或诊断。
临床医师对就诊者可能患何种病的初步印象的量化指标，称为验前概率(pretest probability)，验前概率的大小在总体上必须符合该病的患病率，因此，在进行计算时，验前概率等于该病的患病率；结合诊断试验的结果，得出就诊者患病可能性大小的估计称之为验后概率（post test probability），也称为预测值检验|地带网搜集整理：
2．阳性预测值和阴性预测值
(1) 阳性预测值（positive predictivc value）
由诊断试验检测为阳性的样本中，真正患者所占的比例为阳性预测值。阳性预测值主要受患病率的影响，患病率越高，则阳性预测值也高；临床医师根据某病的患病率和诊断试验的阳性结果就能预测就诊者患某病的可能性大小；当患病率一定时，特异性越高，阳性预测值越准确。
（2）阴性预测值（negative predictive value）
由诊断试验检测为阴性的样本中，真正无病者所占的比例为阴性预测值。当患病率一定时，诊断试验的敏感性越高，则阴性预测值越高。
3.似然比
验后概率较之验前概率的符合程度和变化方向取决于诊断试验的特性，表征这种特性的量化指标称为似然比(likelihood ratio ,LR)。似然比有阳性似然比(positive likelihood ratio,+LR)和阴性似然比(negative lidelihood ratio,-LR)
(1) 阳性似然比
阳性似然比是指用诊断试验检测经诊断金标准确诊的患病人群的阳性率(a/(a+c))与以金标准排除诊断的受试者中试验阳性即假日性率(b/(b+ d))之间的比值，因真阳性率即为敏感性，假阳性率与特异性成互补关系，所以，也可表示成敏感与(1－特异性)之比：
+LR= a/a+c÷b/b+d=Sen/1－Spe
真阳性率愈高，则阳性似然比愈大。
（2）阴性似然比
阴性似然比指假期阴性在金标准诊断患病人群中的比例与真阴性在无病人群中的比例的比值，也可表示成（1—敏感性）除以特异性：
－LR= c/a+c÷d/b+d=1－Sen/Spe
阴性似然比表示在诊断试验为阴性时，患病与不患病机会的比值。
4.敏感性：是经诊断金标准诊断的有病者，用诊断试验检测为阳性的比例；
5.特异性：是经诊断金标准诊断的无病者，用诊断试验检测为阴性的比例；。
6.患病率
指被检查的所有对象中，真正患某病者的比例。患病率可从流行病学调查资料查知，也可以是临床医师在长期的医疗实践中，对门诊就诊者患某病的比例的经验认识；由于在不同的地区、不同级别的医院、普通医院和专科医院，其就诊者的组成差别可能很大，因此，同样的疾病在不同的医院的患病率也不同，临床医师必须根据具体情况确定患病率检验|地带网搜集整理，才能得出较为准确的阳性预测值。
下面，以检测血清铁蛋白诊断缺铁性贫血（IDA）为例（1）说明以上指标的计算方法。经诊断金标准诊断，患IDA者809人，非IDA者1770人；<65mmol/L者共1001人，其中731人为IDA患者；>65mmol/L者1578人，其中1500人为非IDA患者。有关数据填入四格表如下：
| 缺铁性贫血 | ||||
| 有病 | 无病 | 合计 | ||
| 血清铁蛋白水平 | 阳性（<65mmol/L） | 731 a | 270 b | 1001 a+b |
| 阴性（>65mmol/L） | c 78 | d 1500 | c+d 1578 | |
| 合计 | a+c 809 | b+d 1770 | a+b+c+d 2579 | |
计算：
敏感性(SEN) = a/(a+c) = 731/809 = 90%
特异性(SPE) = d/(b+d) =1500/1770 =85%
阳性似然比(+LR) = SEN/1－SPE = 90%/(1－85%) = 6
阴性似然比(－LR) = (1－SEN)/SPE = 10%/85% = 0.12
阳性预测值(即验后概率) = a(a+b) = 731/1001 = 73%
阴性预测值 = d/(c+d) = 1500/1578 =95%
患病率(即验前概率) = (a+c)/(a+b+c+d) = 809/2579 =32%
验前比(pre-test odds) = 患病率/(1－患病率) = 31%/69% = 0.45
验后比(posr-test odds) = 验前比×似然比
验后概率(post-test probability) = 验后比/(验后比+1)
以上四格表计算结果，+LR为6，表示以65mmol/L为临界点时，IDA患者出现阳性结果的概率是非IDA患者的6倍，而－LR为0.12，表示在该临界点时，IDA患者出现阴性结果的概率仅为非IDA患者1/50。
二．各指标的用法
将上例检测结果按血清铁蛋白浓度分层并计算各种浓度时的阳性似然比例入表1中，
表1 按血清铁蛋白检测值分组，不同血清铁蛋白水平的阳性似然比
| 诊断试验结果血清铁蛋白(mmol/L) | 有目标疾病 (缺铁性贫血) | 无目标疾病 | +LR | 诊断情况 | ||
| 例数 | % | 例数 | % | |||
| 强阳性 < 15 | 474 | 59(474/809) | 20 | 1.1(20/1770) | 52 | 基本上可确诊IDA |
| 中度阳性15-34 | 175 | 22(175/809) | 79 | 4.5(79/1770) | 4.8 | 患IDA可能性高 |
| 中间值 35-64 | 82 | 10(82/809) | 171 | 10(171/1770) | 1 | 患IDA可能性中等 |
| 中度阴性65-94 | 30 | 3.7(30/809) | 168 | 9.5(168/1770) | 0.39 | 患IDA可能性低 |
| 强阴性 ≥95 | 48 | 5.9(48/809) | 1332 | 75(1332/1770) | 0.08 | 排除IDA |
| 809 | 100(809/809) | 1770 | 100(1770/1770) | |||
根据患病率和似然比，就可直接计算验后概率，即阳性预测值。举例说明如下：
一就诊者因疑为缺铁性贫血而就诊，血清铁蛋白检测结果为14mmol/L，试问该就诊者患缺铁性贫血的可能性有多大?
根据缺铁性贫血的流行病学资料，缺铁性贫血的平均发病率约为30%，即验前概率为30%，则根据上述公式计算：
验前比 = 0.3/(1－0.3) = 0.43
难后比 = 0.43×52 = 22.36
验后概率 = 22.36/(22.36+1) = 0.957
即该就诊者患缺铁性贫血的可能性为95.7%。同样，可算出一个血清铁蛋白为92mmol/L的就诊者，其患缺铁血贫血的可能性仅为14%。这样，临床医师对就诊者是否患某病的估计就能以量化的指标加以表达，比“可能”、“很可能”等用语要确切得多。注意，病人的验前概率主要根据医师的临床经验、病史及物理检查的结果推断同。
诊断试验的评价指标中，稳定的指标有敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比。由于它们都是以诊断金标准确诊的病人来测定和计算的，所以，除了可将其用于对临床医师的诊断提供量化指标外，还可将敏感性、特异性等指标用于对诊断试验的方法学研究进行评价检验|地带网搜集整理。
因阳性预测值和阴性预测值随患病率而变化，它们在指导临床医师作诊断时很有帮助，但不能作为评价诊断试验本身价值的指标。
三．似然比的测定和计算
通过以上介绍可见，似然比是量化估计患病可能性、对疾病进行确切诊断的一个很有用的指标，在循证医学文献里经常可见似然比的应用。检验医学方法学的研究者，如果在方法学研究时就将似然比测定并计算出来，经国家级的检验医学认证中心评价认定，并将该方法的正常参考值和似然比值编成使用手册，将给临床医师提供很大的方便，也将使检验医学技术和试剂的应用更加规范化。
似然比是用诊断试验测定连续样本计算出来的。似然比的测定，最好是在进行方法学研究时，与正常参考值的测定同时进行。
1. 样本的选择
采用连续样本。所谓连续样本，就是对人群是否“正常人”不如选择进行随机抽样，样本中既有正常人，也包括患者，而且其检测值具有连续分布的特点。
有些检测指标在年龄、性别、不同生理期，甚至地域等等有不同的表现，如身高、红细胞计数等等，男、女有别，则应按性别分层抽样；如测血红蛋白浓度，则除了性别分层外，还要进行年龄分层。
2. 样本量
每层样本量应大于100例，如测红细胞计数，男、女各为100例，共200例。
3. 用诊断金标准对连续样本所纳入人员查体，将正常人和病人分类，再对所测数据分类统计频数。
4. 用ROC 曲线法，界定最佳临界点(参见吴泰相，刘关键，秦莉等，《循证检验医学：方法学研究的正常参考值界定和文献评价》，待发表)，并计算临界点的LR，如上例中的四格表计算方法。
5. 照表1的方法按各种浓度分层列表，计算出每层的SEN、SPE和LR
例：在上例中的15～34mmol/L这一层，809个有病者中被诊断试验为阳性者为175人，
则SEN = 175÷809 = 0.216；1770个无病者中阳性者为79人，则SPE = ｛（1770-79）/1770｝×100% = 95.5%；所以，该层的LR = 0.216/(1－0.955) = 4.8
作者单位：1.中国循证医学中心/华西医科大学附一院国际临床流行病学资源与培训中心
2.华西医科大学第一临床医学院检验系
成都，610041 e-mail: txwutx@public.cd.sc.cn
参考文献
