早皮质类固醇给药可选择性抑制低亲和力的记忆CD8+ T细胞
在过去的十年中，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）在治疗多种晚期癌症方面显示出显著的有效性。但是，ICB治疗通常会因免疫相关性不良事件（immune-related adverse event, irAE）而变得复杂，如果对irAE不进行治疗的话，它们可能会危及生命。治疗irAE可能需要全身性免疫抑制药物，比如皮质类固醇，这可能会冒着抑制ICB的抗肿瘤作用的风险。但是，近期的临床文献表明短期使用全身性皮质类固醇激素可能不会对抗肿瘤作用产生太大影响，不过这方面的机理研究很少。
为了解决这些问题，在一项新的研究中，Tokunaga等人在不同的时间点研究了皮质类固醇对接受靶向蛋白CTLA-4或PD-L1的ICB治疗的小鼠黑色素瘤模型的影响。他们确定较早的皮质类固醇给药，而不是较晚的皮质类固醇给药，可导致肿瘤再生，这提示着较早的皮质类固醇给药抑制与持久性抗肿瘤反应相关的记忆CD8+ T细胞。
图片来自Journal of Experimental Medicine, 2019, doi:10.1084/jem.20190738。
进一步的研究表明ICB增强了高亲和力的新抗原特异性CD8+ T细胞反应。全身性皮质类固醇给药不会影响这些高亲和力反应，但会以时间依赖性方式降低低亲和力记忆T细胞反应。
接下来，这些作者研究了在接受伊匹单抗（ipilimumab）治疗的转移性黑色素瘤患者队列中，皮质类固醇给药是否影响治疗反应。不论患者是在16周还是在7周内接受皮质类固醇治疗，这些作者并未发现他们的生存率有显著差异。进一步的子集分析显示较早地接受类固醇治疗的具有较低突变负荷的患者预后较差，而治疗时间选择对具有较高突变负荷的患者似乎并不重要。鉴于伊匹单抗单药治疗已不再是晚期黑色素瘤的标准治疗，因此有必要对目前使用的ICB治疗方案进行广泛的人体研究。
这项研究突显了进一步了解ICB促进抗肿瘤反应的机制以及确定在仍然保持ICB治疗效果的同时抑制irAE的替代方法的重要性。一个重要的提醒就是，只有雌性小鼠用于所有实验，而人类患者的性别是未知的。为了证实这些发现和确定免疫抑制药物的最佳给药时间和剂量以使得irAE最小化，同时让抗肿瘤反应最大化，需要对小鼠的两种性别进行更大规模的临床前研究，扩大治疗方案（包括免疫检查点抑制剂的组合使用），并开展针对性别明确的患者队列的临床研究。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Akihiro Tokunaga et al. Selective inhibition of low-affinity memory CD8+ T cells by corticosteroids. Journal of Experimental Medicine, 2019, doi:10.1084/jem.20190738.
2.Rajan P. Kulkarni. Later is better: Corticosteroids selectively suppress early memory T cells. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaz3711.
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项目成果
