将严谨的QbD（质量源于设计）引入分析方法开发之中 一

由于QbD（质量源于设计）所蕴含的理念和技术逐渐成为制药行业的第二大基本原则，其应用领域也正日益扩展。而分析方法开发则是QbD当前的重点关注领域。分析方法的开发、验证和实施过程与产品开发极其相似，且可以从QbD所推崇的系统化的科学方法中获益。由于药物开发和制造离不开可靠的分析数据，这就迫切需要在分析方法开发上做到更加严谨。一种全新的QbD方法，即分析QbD（AQbD），逐步被视为未来的发展方向。

分析方法开发的目标是要开发、验证并实施一种方法，该方法能为所需信息提供准确必要的分析，并且在任何情况下都可实现上述目标。首先，我们要明确进行测量的确切原因，这与常规QbD中为明确产品临床性能的目标所做的第一步是一样的。一旦确定了这一点，这一过程将帮助我们形成认识和理解，以便控制那些在评估方法中能决定分析性能的关键元素的方方面面。这能切实反映出QbD在充分设计空间内的工作模型

本文将介绍AQbD并审视围绕它不断衍生的术语和方法。我们将以激光衍射粒度分析为模型，研究应用AQbD的实际步骤，并将探讨该仪器装置的各项特点，以期能在选择采用这种相对较新的方法时有所裨益。

QbD原理介绍

为了更好地探讨AQbD，我们需首先回顾大家广为接受的QbD定义。QbD的定义最早出现在国际药品注册协调会议文件Q8（R2）中，其对QbD的解释如下：

QbD是一种基于合理科学和质量风险管理的系统化开发方法，旨在预先确定目标，并强调对产品和过程的认识及过程控制。

图1：产品开发的QbD工作流程，以及与之类似的分析方法开发工作流程

图1所示的QbD工作流程清楚地展示了这种系统化的方法。首先，我们需确定目标药品的质量概况（QTPP），明确应交付什么样的产品。其次，我们要明确为获得产品性能必须加以控制的各种变量，以及实施控制的最佳方式。

首先我们要确定性能，包括关键质量参数（CQAs）、关键工艺参数（CPPs）和关键材料特性（CMAs）。其次我们应定义设计空间。设计空间是过程的作业范围，它包含了确切的CPP和CMAs范围，以确保CQA能够稳定实现。最后一步是确定所需控制策略，将作业限定在指定的设计空间，同时该控制策略贯穿于整个药物生命周期不断完善的过程中。事实上，QbD的一大亮点在于利用它可在设计空间内进行持续优化，而无需进一步的监管审批。

ICHQ8（R2）并没有明确提到分析方法的开发。然而，当我们寻求严谨的结构化方法来开发分析方法时，我们能从QbD的原始定义（如上所述）里那些带下划线的短语中找到直接响应。这种响应促成了AQbD的演变。