贾伟教授团队近年来建立了基于代谢组学策略的药物动力学新方法，在分子水平上刻画包括复方中药和天然产物在内的多成分药物（Multi-component Agents）在体内的整体、动态的代谢和相互作用过程。最近该团队与上海中医药大学刘平教授团队合作，采用高通量代谢组学平台以及所建立的多组分药物生物信息学数据分析手段，开展了复方中药黄芪汤的药物动力学研究，该项研究结果于近期在线发表于国际药理学期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics（IF 7.266）。

　　 药物动力学（pharmacokinetics, PK）是表征药物分子在生物体内随时间变化的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）规律的方法。由于化学成分组成的复杂性以及在生物体内发挥药效成分的多样性，包括复方中药在内的多成分药物的代谢动力学研究一直以来是一个“瓶颈”。

　　 这种技术和方法学的“瓶颈”包括（1）缺乏整体性，以偏概全地将一种或数种成分来代表和预测包含了成百上千个化学成分的复方药物系统；（2）缺乏动态变化，只关注药物原型分子的数据而不涉及药物互相作用以及药物分子的体内代谢全过程；（3）缺乏生化效应的信息，只关注药物分子的化学变化而没有生物体对药物的代谢反应信息。

　　 复方中药在体内的ADME是一个多成分化学系统和一个多层次多靶点的生物系统之间的相互作用过程，这个复杂的体内过程无法在还原论的思维下用一个或几个药物成分来简单还原。由于无法在理论和方法学上突破现有的瓶颈，目前定量检测单一化合物的药物PK方法很难真正描述中药整体性和动态性的体内代谢状况。因此，复方中药作为一个“黑箱”，其体内过程一直以来无法得到客观性的评价，用简单的还原方法得出的结果无法真正体现中医方剂配伍下具有协同效应的复方中药的临床价值。

　　多药药物动力学研究新策略

　　贾伟教授与四川大学华西药学院的兰轲博士合作，于2010年共同提出了一种采用代谢组学方法同时监测多成分药物动力学的新策略—多药药物动力学Poly-PK （poly-pharmacokinetics）。这种新思想利用代谢组学技术，对药物自身的化学成分、体内产生的次级代谢成分，以及生物体的内源性的代谢物三组变量同时进行定性和定量检测，联合生物信息学方法对所获得的数据进行差异性和关联性的分析比较，获得远远多于传统药代动力学方法所能得到的药物代谢信息，体现复杂药物整体成分的代谢效应。在这种新的研究策略下，科研团队于2012年将Poly-PK成功应用于普洱茶对人体代谢影响的研究，初步验证了其有效性和可行性。2015年贾伟教授应邀在Science杂志有关传统药物研究的副刊上撰文总结并发表了多成分中草药体内Poly-PK的新策略。

　　Poly-PK在中药研究中的应用

　　为了实现Poly-PK研究方法在中药中的真正应用，贾伟教授团队与正在开展复方中药黄芪汤I期临床研究的刘平教授团队合作，对健康志愿者服用中药黄芪汤（含黄芪和甘草两味药）前后药物的多种化学成分在体内的吸收、代谢过程，以及对机体代谢网络的影响进行了系统研究。

　　研究结果显示黄芪汤包含有84种不同的化学成分，服药前志愿者体内被检测到292种体内代谢物，服药后则被检测到有532种代谢物。对服药前与服药后各时间点的代谢物分析比较，发现其中有485种代谢物发生变化，并且这种变化与服用黄芪汤有关。经生物信息学分析得知，黄芪汤中有56种成分是以原型成分形式被吸收进入血液，还有292种新成分（黄芪汤的次级代谢物）是黄芪汤中的原药成分通过机体代谢新产生的。另外，有166种体内的代谢物（内源性代谢产物）由于服用黄芪汤发生了显著变化。在此基础上，对这3组数据的相关性进行了系统分析。同时，黄芪汤成分被体内吸收和代谢后，能显著调节机体数十种内源性代谢物通路，也就是说黄芪汤中的成分在体内代谢过程的同时能对机体的代谢发生影响，即产生了药效作用。

　　Poly-PK研究思路在临床试验中的验证

　　该项工作首次在临床试验中验证了Poly-PK研究思路的有效性和技术可行性。将Poly-PK结果与常规的药物PK结果做了比较，用UPLC-TQMS（三重四级杆）定量检测的5种药物成分与Poly-PK中的相应结果完全一致，但是后者能够提供的信息远远超出前者，所检出的化合物种类和数量、观察到的药物互相作用关系，以及获得的人体代谢应答信息（药效信息）是的基于单一化合物的传统PK方法无可比拟的。

　　从Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中开展验证性研究（proof of concept study），再到真正意义上的临床药代动力学研究，该项工作非常有意义。Poly-PK也同样适用于复方化学药（西药）的研究。Poly-PK整合了药物分子轮廓分析技术和定量代谢组学技术，采用一系列多变量统计分析方法，可同时对数百种药物成分的体内代谢变化以及人体的代谢应答（药效）进行系统评价，研究展示了复杂的（黄芪汤中的）药物原型成分、经过代谢的次级成分、机体在药物（黄芪汤）影响下发生的代谢变化以及三者之间的相互关系，在系统水平上描绘出复杂药物系统的体内ADME全过程。

　　麦特绘谱将采用科研团队所建立的基于代谢组学策略的药物动力学新方法，辅助客户在分子水平上刻画多成分药物（包括化学药和中药）在体内的整体、动态的代谢和相互作用过程，采用高通量代谢组学平台以及所建立的多组分药物生物信息学数据分析手段，大力开展多视野的药物动力学研究。

　　主要参考文献

　　1. Lan K, Jia W. An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-component drugs evaluation. Curr Drug Metab. 2010；11(1):105-14.

　　2. Xie G, Zhao A, Zhao L, Chen T, Chen H, Qi X, Zheng X, Ni Y, Cheng Y, Lan K, Yao C, Qiu M, Jia W. Metabolic fate of tea polyphenols in humans. J Proteome Res. 2012；11(6):3449-57.

　　3. Lan K, Xie G, Jia W. Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multicomponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach. Evidence-based complementary and alternative medicine. Evid Based Complement Alternat Med. 2013；2013:819147.

　　4. Jia W, Fang T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicine. Science, The Art and Science of Traditional Medicine. 2015；S76.（网址链接：https://www.sciencemag.org/custom-publishing/collections/art-and-science-traditional-medicine-part-3-global-impact-traditional）

　　5. Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, Jia W. Poly-Pharmacokinetic Study of a Multicomponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers. ClinPharmacolTher. 2017 Jul 4. doi: 10.1002/cpt.784. (Online Published）

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