作者：John Mandrola（医学博士，临床电生理学家，美国肯塔基州）

    如何将群体数据应用于你所面对的患者？伴有额外卒中危险因素的房颤患者使这一问题变得极富挑战性。你想使患者获益——预防卒中，但事实上却使患者承担额外的风险——出血。

    这些案例令我很纠结：

    ? 54岁男性，体重正常，规律运动且没有报告任何问题。他服用ACEI治疗高血压，并每年进行一次体检，此间他的初级保健医生发现过一次不规则心律。心电图显示房颤心室率已控制，超声心动图无明显异常。这名男性无饮酒习惯，基本实验室检查恢复正常值。他是一名神经外科医生。

    ? 55岁女性，糖尿病控制良好，偶尔心慌，但无大碍。她认为这可能是压力大造成的。这名女性还照顾患卒中的父亲。24小时动态监测发现房颤曾持续2个小时，但是她说当天并没有任何症状。其体格检查（除了表情紧张）、心电图、超声心动图和基本实验室检查均正常。无饮酒习惯。

    这似乎是个简单的二进制问题：CHA2DS2-VASc评分为1分的男性房颤患者与CHA2DS2-VASc评分为2分的女性患者应该服用抗凝剂吗？是或否？别告诉我共同决策之类的话，作为一个专家，你应该提出自己的观点。

    卒中预防将医生与患者置于困境：即药物预防卒中过程中的不确定性。我们需要做很多工作以达到预防卒中与出血间的微妙平衡。因为我们无法在预防血栓形成的同时又不增加出血风险。这是异常博弈，需要知道其中的各种可能性。但是另一个问题出现了：医生面对的患者是个体而非群体。如何将不同国家和地区（瑞典、台湾、丹麦及美国等）卒中与出血的群体研究数据应用于你面前的患者个体呢？

    这不单单是数学问题。人类不会简单的计算风险，而是感知风险。如上述两名患者：神经外科医生的问题是出血并发症，而那位女性则承受血栓造成的损伤。这就是偏差。相同的统计数字，不同角度。但是统计数字正在改变。

    振奋人心的新研究

    近期发表于《美国心脏病学会杂志（JACC）》的一项瑞典研究（Leif Friberg,瑞典卡罗林斯卡研究所）显示，先前可能高估了合并单个危险因素房颤患者的缺血性卒中风险。

    欧洲与美国房颤指南对抗凝治疗净获益的临界点理解不同。欧洲指南推荐CHA2DS2-VASc评分≥1分的患者进行抗凝治疗，而北美指南推荐为≥2分。这些建议源于一些之前的注册研究，该类研究评估了未治疗房颤患者的卒中风险（>1%/每年）。例如，一项丹麦注册分析认为CHA2DS2-VASc=1分房颤患者的卒中风险高达2%.Friberg等人质疑CHA2DS2-VASc=1分且未治疗的患者的真实卒中发生率是否真的如此之高。

    更严格地定义卒中事件

    Friberg等在一项回顾性分析（纳入140000多名房颤患者，来自瑞典卫生注册机构）中对“卒中事件”进行了更严格的定义。他们排除了短暂性脑缺血发作（TIA）、肺栓塞和“未确定的卒中”患者及曾使用过华法林的患者。研究者尽量避免对急性卒中与卒中后遗症进行重复统计。

    其方法学思维是：TIA是注册研究中过“软”的终点；肺栓塞不属于同类疾病；“未确定的卒中”包含很多并发症患者而非新发卒中患者；服用华法林的患者会使样本产生明显偏差，因为他们旨在分析患者未经治疗时的卒中风险。

    结果令人激动。经过对卒中的严格定义，他们发现CHA2DS2-VASc=1分的房颤患者每年卒中发生率降至0.3%.对于未合并其他危险因素的女性患者，发生率为0.1%——0.2%,而男性发生率为0.5%——0.7%.尽管发生率很低，但是46%男性与22%女性（基线CHA2DS2-VASc=1分）都在服用华法林。

    在讨论部分，作者们对其研究方法进行了解释并对丹麦注册患者卒中发生率高达2%提出了质疑。他们的结论是CHA2DS2-VASc=1分的房颤患者卒中风险比先前报道的要低。

    随刊评论

    Daniel Singer博士（马萨诸塞州总医院）与Michael Ezekowitz（宾夕法尼亚州托马斯杰弗逊大学）提到，相同CHA2DS2-VASc评分分层、但不同队列的未经治疗的房颤患者之间卒中发生率存在较大的差异。他们认为Friberg的报告夸大了大数据对分析方式的敏感性。尽管数据库分析之间存在固有偏差，但是Singer和Ezekowitz还是指出了CHA2DS2-VASc风险评估方法的问题——虽然该评分比CHA2DS2更为精确，但是其C统计（评价预测价值）为0.647,几乎无预测性可言。

    评论

    问题仍然是：“医生，我应该使用抗凝药吗？”在治疗房颤患者（伴单个危险因素）时，知道未经治疗患者的卒中风险至关重要，因为抗凝治疗会带来出血风险。如果1000名CHA2DS2-VASc=1分的房颤患者中有5名会发生卒中，那么使用抗凝药这种风险会降低多少呢？即使卒中发生率降低，那么会不会被颅内出血（ICH）风险增加所抵消？

    假设各风险组（可能）间抗凝治疗的绝对风险降低相似，那么净获益取决于卒中风险降低与出血风险增加的比例。该数字何时会向更好的方向倾斜？对患者进行治疗时如何取舍取决于我们对风险的感知。我的经验是，CHA2DS2-VASc为1分（或0分）的房颤患者每年发生大卒中的风险是一般人群的3-4倍。关于抗凝治疗的临界点，我们还要深入思考。或许有些卒中的发生使我们无法控制的；或者还有其他我们不清楚的卒中危险因素，比如左心耳形态。

    专家视点

    为了解更多，我请教了该领域的专家。

    Suneet Mittal博士（Valley医院卫生系统）表示，与典型心脏病学观点相反，并不是房颤患者发生的所有卒中都与心房有关。这是个好的观点。

    Torben Larsen博士（Aalborg大学医院）就Friberg等人的报告发表观点，称“魔鬼在方法学的细节之中。”将使用华法林的患者排除在外产生了选择性偏倚（可对结果造成影响），而且“预定义”未经治疗患者的固有风险较低。

    Gregory Lip博士（英国伯明翰大学）向我展示了其他队列研究，均显示CHA2DS2-VASc评分为1分患者的风险较高。2014年ESC年会上，TF Chao（台北荣民总医院）等报告了一项台湾注册研究，发现未经治疗的CHA2DS2-VASc评分1分（男性）或2分（女性）患者卒中年发生率在2%——3%之间，与丹麦数据接近。在讨论时，他们对主要新型口服抗凝药（NOAC）试验中的ICH发生率（0.23——0.50）进行了图解说明。与Friberg等人的结论不同，他们认为抗凝治疗为患者带来了净获益。

    Lip还向我介绍了香港的一项纳入9727名房颤患者的研究。在补充材料中，作者展示了未经治疗患者与接受阿司匹林或华法林治疗患者的ICH发生率对比情况。总体而言，HAS-BLED评分1分患者的ICH发生率并未因使用华法林而显著升高。

    在华法林治疗患者的ICH风险方面，我还发现了ATRIA队列研究分析（发表于Journal of the American Geriatric Society）。结果显示，ICH发生率在80岁之前相当稳定。80岁以下患者的未经治疗ICH的年发生率为0.1%——0.2%,而华法林治疗患者为0.3%——0.4%;对于80岁及以上的患者，华法林治疗或非华法林治疗患者的年ICH发生率上升到0.6%.因此，ICH发生率确实会随抗凝治疗而增加，但增量并不大。

“表 华法林治疗患者与未接受华法林治疗患者的ICH发生率

    Christian Ruff博士（布莱根妇女医院）强调说，并非所有CHA2DS2-VASc评分为1分患者的卒中风险均相同。例如，轻度高血压且控制良好的年轻患者的风险就与收缩性心衰患者或74岁房颤患者不同。他的看法与Lip和Larsen的相似：尽管这些患者的卒中风险较低，但经抗凝治疗后其风险均可降低60%——80%;对低出血风险的患者，抗凝治疗也是合理的；特别是NOAC,可使严重出血风险降至华法林的一半。

    我与Ruff继续讨论了抗凝治疗致ICH风险增加的问题。他表示，任何抗栓药物（包括抗凝药或抗血小板药）都增加颅内出血风险。很难得知未经抗凝治疗房颤人群的绝对ICH发生率。在华法林vs安慰剂试验中，只有极少数患者的基线ICH发生率评估不甚理想。即使我们有决定性证据证明NOAC可降低50%以上[vs华法林]的ICH发生率（约72000例临床试验患者），也难以保证华法林与安慰剂相比不增加ICH发生率。

    John Day博士（犹他州大学）对CHA2DS2-VASC为1-2分患者的抗凝治疗有不同看法。他认为大多数房颤患者都需要抗凝治疗。但是很多神经病学文献都在长篇累牍地描述抗凝治疗、脑微出血和长期痴呆的风险。近期John Day等在《Heart Rhythm》杂志发表了一篇关于抗凝管理质量与未来痴呆风险关系的报告。INR控制最差的患者的痴呆风险为增加5倍以上。Day同样担心非颅内大出血（ARISTOTLE研究）的发生。

    Ethan Weiss博士（加利福尼亚大学）表达了与Day相同的担心。他说：”我们需要了解更多的NOAC风险情况。NOAC类药物的重要优势之一是：它们的药代动力学合理且没有华法林所含潜在混杂因素。“他也提醒我，应注意抗凝过程中的长期风险，毕竟CHA2DS2-VASc 1-2分的年轻患者需进行几十年的抗凝治疗。一个基本理念是将我们报告卒中或出血风险的方式变为10年风险（如果可能），正如现在血脂领域一样。

    我的观点

    其实最初我就认为这上面两名患者可以从抗凝治疗获益。卒中比出血更可怕。Friberg报告的重点是未经治疗患者的卒中风险，而Lip、Larsen和Ruff则在强调患者行抗凝治疗时的净获益，Mittal、Day和Weiss关心的是抗凝治疗的风险（尤其是长期抗凝治疗）。

    这个问题还让我想起了关于植入式心律转复除颤器（ICD）一级预防的争论——关键在于风险分层。我们知道多数经治疗的患者不会发生事件。试想一下：即使CHA2DS2-VASc 1分患者的年卒中发生率高达2%,这同样意味着有98%可能性不发生卒中。因此，若能得知（通过生物化学方式、影像学或其他方法）哪个患者可从抗凝治疗获益，就会更完美了。但是在这成为现实之前，医生将不得不接受这种不确定性，与患者坦然讨论，并从患者角度去解释治疗或不治疗的获益与风险。而上述的两名患者可能会在这场”博弈“中做出不同的选择。