关于非洛地平缓释片的毒理研究介绍

　　致癌实验 ：

　　在为期2年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给药非洛地平7.7、23.1或69.3 mg/kg，观察到良性间质细胞瘤（Leydig细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药138.6 mg/kg/日（最大建议人用剂量的28倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。

　　在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食管或胃肠道病理变化。

　　小鼠给药非洛地平138.6 mg/kg/日（最大建议人用剂量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。

　　致突变实验 ：

　　非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量2500 mg/kg（最大建议人用剂量的506倍）的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。

　　生殖毒性实验 ：

　　在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9 mg/kg/日的生殖试验中，未见该药对生殖能力有明显作用。

　　怀孕家兔给药非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6 mg/kg/日（最大建议人用剂量的0.4-4倍）的畸形影响研究显示，在胎兔中发现指（趾）异常现象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎鼠异常现象。

　　在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指（趾）骨的大小减少，但是约有40%的胎猴出现末端指（趾）骨异位。

　　大鼠给药非洛地平9.6 mg/kg/日（最大建议人用剂量的4倍）以上的研究发现产程延长、胚胎和新生鼠死亡的频率增加。

　　在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于 1.2 mg/kg/日（相当于最大建议人用剂量）的试验中发现，家兔乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺增大。

　　毒性实验 ：

　　雄性和雌性小鼠分别口服240 mg/kg和264 mg/kg非洛地平，雄性和雌性大鼠分别口服2390 mg/kg和2250 mg/kg非洛地平，都可引起死亡。