声光滤波器近红外光谱技术在制药业监测中的作用

作者: P.A. Hailey - 辉瑞公司(Pfizer)中央研究所

传统的药物分析几乎全部集中在药品制造过程的zui终产品。取自原料药或药物产品批次的样品在偏远的实验室进行分析检测。在显示分析结果报告之前，样品通常通过文献资料，样品制备，分析，再次数据分析和文档阶段。该方法已经广泛地应用于制药工业中，但是大大增加了生产周期，并不能确保制药原料的质量。即由于人力和时间方面的限制，这种分析不能对原料进行全部测试。有时候这样分析需耗费比较长的时间，当所有报告送入生产车间时，所分析的原料已经用完，成为产品，达不到质量控制的目的。采用传统的常规方法提高检验水平来展示质量保证，但是该方法zui适合于生产过程的事后(postmortem)分析。的确，药物分析的本质是不大可能与过程性能相关联，因为样品距阵在分析前被破坏了。制药工业对产品进行检测，验证了生产过程是有效的并且在控制中。这个观点意味着制药工业对生产过程进行检测，验证了产品是有效的并且在控制中。基于测量的过程能够显着地改善制药工业的质量和成本。

推动制药工业变革的原因

很明显制药工业正在经历一段重大变革的时期，例如增加成本和时间把从新疗法推向市场，高期望的金融市场盈利，以及日益增长的需要继续提高药品质量已经导致大量的组织结构的调整和/或合并。在这种不断变化的商业环境的背景下，许多组织正在严格回顾研究、开发和生产医药产品所涉及的过程。规管环境也提出了必要的变化的进一步限制。

确保药品原材料的质量是对各制药厂家的一个主要的要求。有关质量的依据通常是通过测试生产过程的材料来实现的。用于实验室的药物分析方法在制药工业中的应用日趋广泛，但是耗时长以及生产周期长。分析哲学的改变和分析仪器的改善为实现过程控制的检测提供了一个机会。许多其他工业部门已经意识到了在经济和质量的驱动下需要执行过程测量的必要性。迅速变化的制药业及其规管环境朝着过程检测分析发展，近红外光谱分析技术在新的测试模式中起着主要作用。

近红外光谱分析技术在新的测试模式中的作用

首先，应该记住，近红外只不过是电磁频谱的一个小区域和提供了一个可能的过程分析测量方法的选择。因此，至关重要的是在线测量的解决方案应该是问题导向，而不是技术导向。不过，由于大量的样品描述选项，近红外光谱分析技术确实显著优于其他一些分析技术。近红外光谱区的吸光度源自于基本的中红外吸收光谱。该光谱区主要是由分子的组频(combinations)和倍频(overtones)振动产生的吸收光谱区，其谐波和组合频率发生率低，从而使组合和色彩比中红外吸收光谱弱。事实上，这种吸收强度弱是近红外光谱分析技术的一个独特的特点，该技术可对样品无需预处理可直接进行分析测量。另外，近红外光谱区对化学和物理效果敏感，包含丰富的结构和含氢基团的振动组成信息，适合用于碳氢有机物质的组成与性质测量。因此，近红外光谱分析技术特别适用于在线分析检测。

近红外光谱分析技术的竞争介绍

当然，近红外光谱分析技术存在着大量内部和外部的挑战，这些挑战必须被克服以实现近红外光谱分析技术的全部潜力。内部有相当数量的哲学的变化。从其zui简单的水平上看，近红外光谱分析方法是一种不可分离的技术。该技术通常在光谱数据中获得有用信息之前，通常需要某种形式的光谱数据统计处理方法。这些用来获取一定数量的样品光谱数据的统计处理方法被称为化学用化学计量学分析方法，该方法往往带来一些困难，因为绝大多数制药分析是用来处理单变量数据。然而分析近红外光谱数据的化学计量学的应用几乎全部是多元性的，因此，从单变量过渡到多变量分析提出了一个初步的障碍。

对外方面，有关监管部门仍在发展近红外和化学计量学领域的了解和其专业知识，并与业界一起努力地克服验证问题。但是由于缺乏近红外和药物分析领域的学术专家，这种情况被妨碍，所以需要更多的学术研究来进一步建立对该技术的信心。

其他的大多数光谱技术是良好的基础研究和应用研究的资源，但是近红外光谱技术有点象学术界的孤儿技术(独立的分析技术)。各工业领域和仪器厂商应该积极寻求解决方案来解决这个问题。

Figure 1. 药品辅料的近红外光谱

光纤探头的设计在不断更新和提高，但某些领域，如反应监测需要特别注意。光纤探头通过对粘滞浆液监测清澈液体的能力有待证明。数据可移植性是一个用了采用近红外光谱分析技术的常见问题，然而，这可能是一个取决于有关方法范围的简单练习。简单区分不同材料提出了一个比区分限定的密切关材料的简单的问题。大量化学计量学算法可以被使用，但这些方法主要来自学术界。发展建立在各项性能长期稳定的近红外光谱仪和功能齐全的化学计量学方法以及准确并适用范围足够宽的模型的原则上的可靠的数据库传输方法，属于仪器制造商的职权范围。即在购买仪器时一定要对厂家提供模型与情况有详细了解，特别避免个别商家为推销仪器所做的过度宣传的不良诱导。

该技术的监管验收开始增长，但这在很大程度上是根据不同的情况进行具体分析，并且目前存在着没有一致的根本问题的验证方法的问题。典型的近红外验证分析方法与广泛接受的药典验证指导原则相似，主要基于分离技术。因此，一些验证标准可能或不可能适用于近红外光谱分析。此外，近红外光谱分析方法，是需要参考数据或主要方法(1)的支持。zui终，可能不需要这种支持方法，但在短期内将会被正在寻求快速的药物分析的制药工业所接受。除了这一点，业界还需要考虑到用于新化学成分(NCE)和商业产品的近红外光谱分析技术的申请策略。总之，该技术具有巨大的潜力，但成功的障碍仍然存在。

Figure 2. 智能原料鉴定

近红外光谱分析技术在医药领域应用

药品生产是指将原料加工制成能够供医疗使用的药品的过程。药品生产的过程通常可分为原料药生产阶段和将原料药制成一定剂型的zui终包装制剂生产阶段。在整个过程中，在实验室进行测试，以确保产品规格。然而，操作简便、快速、无损检测等特点使得近红外光谱分析技术特别适宜于在线制药过程控制分析。

药品辅料的在线测试⁽¹⁾

在开始生产制造药品时，需要确定正确的原料和用于制剂配方中的药用辅料等级。药用辅料的检测通常涉及到费力的化学鉴定，这不是一个真正的原料的质量指标。对物理和化学参数敏感的近红外光谱分析技术在药品工业已成为一种强有力的药品辅料的在线检测和质量保证方法。

图1所示为各种辅料的典型的近红外光谱。一个合适的文本光谱数据库可用来快速识别药品辅料并并经优化、验证得到合格的辅料。近红外光谱分析技术对样品的物理和化学特性的变化均反映敏感，这种检测材料的文本方面的能力可以作为生产制造过程中一项预测辅料性能的重要度量指标，如辅料混合均匀性操作过程。

将这种"质量"检验与"智能"生产过程相结合可以保证生产操作成功，确保用于生产中的正确材料符合质量标准。使用近红外光谱的"文本"信息为交付和配药测试提供了宝贵的测量方法。结合条形码阅读器、过秤台及电子批数据文档，一个真正的智能系统可以被开发利用。采用智能辅料识别系统的概念显示在图2示意图中。

混合操作^(2,3)

通常在原粉制剂生产过程的下一个阶段是将活性组分与药品辅料进行均匀混合操作。该操作可以在很多种方式下运用各种各样的混合罐容器进行，但就讨论而言，非凝聚性粉末将被考虑。通常一个混合罐装满配方物料，并在一定时间内进行混合。在固定时间段结束时，该混合罐通常利用液相色谱法进行采样分析来测定配方混料的均匀性和活性成分的效力。这种暂时的用于混合操作的方法不考虑任何质量测量。目前使用一种如图3所示的在线测量方法来检测药品质量，这种方法对混合过程有深入的认识和了解。

Figure 3. 从制药混合过程中采集的在线近红外光谱数据示意图

仪台配置光纤探头的近红外光谱仪直接安装在混料机上，近红外光谱仪随混料机一起转动，通过蓝宝石视窗对混料的均匀度进行在线实时的检测分析。实时获取近红外光谱，并利用合适的数据预处理和化学计量学分析法进行混料均匀性分析，通过在线观察近红外光谱分析的均匀度趋势线，可以实时知道混料的均匀度情况。

图4所示从一个制药混合过程实时获取的近红外光谱。可以看出，该光谱开始聚集，并相互覆盖。该光谱经过预处理，进行化学计量学分析以测定光谱数据的均质性。

Figure 4. 从制药混合过程中采集的近红外光谱数据

图5所示为确定混合终点。

Figure 5. 混合均匀的划分

发展控制限度的方法是多种多样的，这些方法可用于开发"智能"生产混料机。"智能"生产混料机在软件控制下进行操作，并响应实时光谱数据。在更广泛的明确的测试策略范围内，使用这样的系统为参数发布项目提出了的一些有趣的机会。

定量分析也是可能的，允许生产继续进行直接进入新阶段。一个可能的论点是稳定的混合过程不需要实时监控，但采取这种观点将错过了总体目标或实时测量，即参数发布。例如，如果该混合进行实时监测，并显示出在规格范围内，那末在混合阶段所采取的检测有助于实现只根据重量基位推出zui终的药物产品。

原料药生产中的应用范围包括从物理现象的检测，如多态转化，干燥，降水到通过对共价键形成的反应的监测。反应过程的监测提出了进一步的优势，它可以被用来执行在单一反应容器中"多种"检测。虽然使用近红外光谱进行药物测试的真正优势是zui好作为全面衡量办法的一部分来实现，但是近红外光谱分析测定技术可以利用反射光谱法或者透射光谱法对药品进行检测分析。

zui后，近红外光谱法成为自身zui终的解决方法。近红外光谱方法的发展不应该受技术驱动，而是受需要驱动。为了说明这一点，用近红外光谱分析检测法代替中红外光谱识别法对制药分析没有太大的优势。近红外光谱分析法无需样品制备及用于近红外光谱分析的分类算法，毫无疑问是比中红外分析法更严格，但它不会获得这项技术必须提供的量子收益。事实上，当可以得到一个具有良好工作性能的中红外光谱仪时，接收地点可能不会太热衷于另购昂贵的仪器。另一方面，如果一个单一的测量可用于取代多种方法，例如编号，化验和多态的形式，那么这提出了一个较为吸引人的选择。

因此，作为高新分析测试技术的近红外光谱分析技术应被视为提供比简单地把现有测试模式中的老技术改革发展为新技术的更大的技术优势。

智能化生产过程 - 系统或生产操作与实时生成的分析数据响应

智能化生产过程是一个系统或生产操作与实时生成的分析数据响应。这个系统还具有内置的"人工智能"，可作出是否继续制造运作的决定。这个概念已经讨论过了。美国FDA的Layloff博士曾预言:“生产过程将自动化并用化学计量法控制，例如搅拌机。”他建议，zui终的产品发布测试将包括“就硬度和明显的颗粒大小来看，基本上因为所有其他的控制措施将保证每一个药品成分可以被正确地混合。”⁽⁴⁾ 利用参数发布的概念在同一文章中进一步探讨。在文章中Layloff博士提出:“设想一个只有少数人使用的高度自动化的实验室设施对‘主要定位’化学计量设备，进料和过程材料进行分析。”⁽⁴⁾

参数发布的发展依赖于明确的测试策略。测试策略的重要性:在整个过程，特别是在关键的生产运作中，测试策略的重要性在于它可以提供有关进程的性能信息。贯穿整个生产过程的测量开始建立一个“进程指纹”以及测量在原料阶段的影响可能会提供有关zui终药物产品如何“过程”的预测信息。这些测量可以提供生产过程中封闭循环的的反馈以及保证整体产品的质量是贯穿整个生产阶段所有的测量总结。这一概念显示在示意图6中。实现参数发布的目标只能在一个明确的测试策略框架中实现。

近红外光谱法显然在任何测试策略中起着重要作用。如果对Layloff博士未来的展望得以实现⁽¹⁾，那末分析实验室的功能将在未来几年有极大的改变。

Figure 6. 对药品制造中近红外光谱测量策略

结论与应用前景

近红外光谱技术已经日常使用于许多制药公司，但该技术的真正潜力尚未被充分认识和理解。如果该技术能够被应用得当，将会存在一个提高质量和节约成本的机会。这需要一个将提供内部和外部两方面挑战新的思维方式和认识。利用近红外光谱法来协助对参数发布的前景展望，事实上基于过程控制测量，这个方法可能已经公开发布产品，正如在英国石油公司(BP)所描述:“在适当情况下，参数发布需要符合药典。”⁽⁵⁾ 如果近红外光谱分析技术可以在工业中被广泛使用，并且能够获得进一步的监管验收，那么药剂分析师的作用可能会在未来10年中有显著的改变，近红外光谱法将是运用于整个工业的主要技术。

参考文献

1. Management Forum, Near Infrared Spectroscopy for pharmaceuticals - 7th December 1995

2. P.A. Hailey, P. Doherty, P. Tapsell, T. Oliver and P.K. Aldrige, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - March 1996

3. F. Cuesta Sanchez, J. Torl, B. Van den Bogaert, D.L. Massart, S.S. Dive and P.A. Hailey, Fresnius J Anal Chem, 352, 771*778 (1995)

4. Quality Control Report, The Gold Sheet, Vol 28, No. 7 July 1994

5. British Pharmacopoeia, Vol 1, General Notices, p4, (1993), HMSO