维生素D与肿瘤相关疾病的研究进展（二）

3.2　1，25（OH）2D3与皮肤肿瘤
　　皮肤肿瘤是人类最常见的肿瘤包括恶性黑素瘤、基细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)，紫线的照射与这些肿瘤的发生、发展密切相关。紫外线具有双重作用,一方面，紫外线照射过度可引起DNA受损导致癌症；另一方面，紫外线对人体也是有益的，因为表皮利用紫外线的能量将7DHC转变为前维生素D3,再转变成激活形式1,25(OH)2D3。Liu等［13］将719例SCCHN(头颈部的人类鳞状细胞癌)患者与821例健康者作对照研究发现，VDR ff和t基因型比普通的FF、TT更能减少SCCHN发生的危险,且与年龄、性别、种族等因素无关,表明VDR f和t等位基因及它们的基因型可能是SCCHN的保护型基因。郑天虎等［14］研究发现1,25(OH)2D3能抑制黑色素瘤细胞株A375细胞的增生，且具有时间剂量的依赖性，人bcl2基因是公认的抗凋亡基因, 1,25(OH)2D3能下调bcl2的表达,使bcl2蛋白下降,解除bcl2抑制细胞凋亡的作用，紫杉醇类药物能刺激bcl2蛋白磷酸化使之失活［15］，同1,25(OH)2D3联合,可降低紫杉醇用药量,减少药物毒副作用,1,25(OH)2D3有望成为治疗黑色素瘤的药物。
　　3.3　1，25（OH）2D3与前列腺癌
　　前列腺癌是严重威胁男性健康的疾病,也是男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤之一，国内外对其病因进行了大量研究。有研究证明维生素D缺乏是前列腺癌的一个致病因素，血清中高水平的1,25(OH)2D3可以降低前列腺癌的患病风险［16］。Medeiros等［17］调查了191例行前列腺癌根治术后患者的VDR翻译起始位点的多态性发现，等位基因F的存在和肿瘤恶性度的增加呈正比,ff基因型和肿瘤的分级呈负相关,预示ff基因型对前列腺癌发展有保护机制。研究发现，维生素D抑制前列腺癌细胞增殖的能力与前列腺癌细胞表达VDR强弱密切相关，而且与癌细胞中24一羟化酶活性有关，将维生素D与抗癌药物如紫杉醇合用于前列腺癌细胞，发现维生素D可以增强紫杉醇的细胞毒性作用协同抑制前列腺癌上皮细胞生长。Hsu［18］发现1，25（OH）2D3对前列腺上皮细胞癌具有抗增生、促分化、抗转移/浸润的作用。由于存在血钙增高的副作用，临床直接应用1，25（OH）2D3治疗前列腺癌受限制，而1，25（OH）2D3的前体25（OH）D具有不升高血钙的特性，并且可以用在前列腺局部通过1α羟化酶作用转化为1，25（OH）2D3。在前列腺癌细胞中1α羟化酶的活性明显降低，25（OH）D抑制作用主要依赖于内源性1α羟化酶的活性，所以对于防止和治疗前列腺癌应用复合维生素D有待于进一步研究。
　　3.4　1,25（OH）2D3与肺癌
　　肺癌是严重威胁人民生命健康的一种恶性肿瘤，目前的治疗主要有手术、化疗及中药辅助治疗。肺癌细胞对抗癌药物产生多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)化疗失败的主要原因。在绝大多数肿瘤细胞中都存在着若干细胞周期调控基因的改变,细胞周期调控基因的改变与肿瘤的发生、发展密切相关。全反式维甲酸(alltrans retinoic acid,ATRA)是维甲酸类化合物的活性形式，具有抑制细胞生长、促进细胞分化等多种生物学功能，它通过特异性维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)发挥其生物学功能。近年来发现，1,25(OH)2D3对细胞的增殖和分化、免疫功能亦有明显的调节作用,并主要表现在抑制肿瘤细胞的周期进展［19］。ATRA与1，25（OH）2D3抗肿瘤的主要作用机制为调整细胞周期、诱导细胞凋亡等，均作用于靶基因上的特定DNA序列，因此ATRA和1,25(OH)2D3两者联合使用时可以下调肺腺癌MRP、LRP基因的表达水平，提高肺腺癌的化疗敏感，产生协同作用［20］。但对肺鳞癌MRP、LRP基因的表达水平无明显影响,可能还存在其他的提高肺鳞癌化疗敏感性的机制。1,25(OH)2D3有待成为肺癌化疗药物中的新一员。
　　3.5　1，25（OH）2D3与膀胱癌
　　膀胱癌的发生、发展是一个多步骤的过程,异常基因型的长期积累导致恶性表型的出现，胡少群［21］调查了37例膀胱移行上皮细胞癌患者和40例正常对照。采用聚合酶链式反应(PCR)和限制性酶切法研究VDR的TaqⅠ、ApaⅠ、FokⅠ等位基因多态性与膀胱癌之间的关系，发现VDR基因TaqⅠ及ApaⅠ酶切位点的等位基因多态性与膀胱癌无关，而FokⅠ酶切位点的等位基因多态性可能与膀胱癌有关而ff型基因可能是膀胱癌的高危基因型。1,25(OH)2D3在膀胱癌的预防及治疗上所起的作用还有待进一步研究。综上,1,25(OH)2D3的免疫调节功能，特别是在预防及治疗肿瘤疾病上，逐渐被重视。1,25(OH)2D3的毒性作用主要是高钙血症的发生，因此限制了其应用剂量，也因此会影响其抗肿瘤作用的发挥。随着维生素D类似物进一步的研究，在小剂量及不引起高钙血症的情况下，就能起到高剂量维生素D的作用，使其成为预防和治疗肿瘤很有前景的药物。

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