CAR-T疗法治疗脑癌的神奇作用

　　导语

　　12月29日，顶级医学期刊新英格兰杂志（New England Journal of Medicine）在线发布了一项临床实验成果，一名晚期胶质瘤患者通过颅内及脑室灌注CAR-T细胞的方式，数周内成功实现患者体内的抗肿瘤免疫应答，使脑部和脊索中的瘤体发生显著萎缩，并且无明显不良反应。，对其他恶性肿瘤尤其是实体瘤的CAR-T疗法具有非凡的启示意义，是免疫疗法对抗恶性肿瘤这一激战的又一份激动人心的捷报！

　　背景

　　成胶质细胞瘤：是最常见且致死率极高的原发性恶性脑瘤，仅在美国，每年就有2万多人被确诊为成胶质细胞瘤。

　　Richard Grady的故事白介素13受体α链2（IL13Rα2）是成胶质细胞瘤的肿瘤相关抗原，该蛋白在瘤体中的高水平表达与成胶质细胞瘤患者的低存活率密切相关。IL13Rα2结构如图1 所示。

　　Richard Grady一名成胶质细胞瘤患者，与其他癌症患者一样，他也经历了手术、化疗、放疗等常规治疗手段，但遗憾的是，他体内的肿瘤不出所料地复发了。

　　Richard Grady

　　Richard Grady选择在“希望之城”癌症中心注册，成为一名接受临床实验的癌症患者，接受的正是当下最为有望彻底治愈癌症的新型肿瘤治疗方式——肿瘤免疫疗法。该项临床实验是由美国加利福尼亚“希望之城”癌症中心以及西雅图Ben Towne儿童癌症研究中心的科研人员展开的。

　　与常规的CAR-T疗法一样，实验中，医生们抽取和分离Richard Grady外周血细胞中的T细胞，将之在体外培养、扩增，随后将扩增的T细胞进行基因修饰使之表达有靶向IL13Rα2的嵌合抗原受体（CAR）。在成功制备了靶向IL13Rα2的自体CAR-T细胞之后。Richard Grady经历了如下的治疗过程。

　　Richard Grady的治疗过程

　　第一阶段：靶向IL13Rα2的自体CAR-T细胞输入颅内

　　治疗效果：疗程结束后，在注射部位肿瘤确实不再生长，然而却出现了非常令人沮丧的情况，即术后存留的肿瘤并未停止生长，并且依然不断出现新的肿瘤灶，肿瘤甚至已经蔓延到了脊索，这似乎注定了该实验已经不可避免地走向失败的结局。治疗手段：医生们将Richard Grady脑部三个大型的肿瘤进行手术切除，随后在切除部位即肿瘤存在部位采用微管经颅内将制备好的CAR-T细胞进行每周一次总共六周的治疗疗程。

　　研究人员们并没有就此放弃，他们转而采取另外一项大胆的尝试，即采用另外一支微管，向Richard Grady脑部产生脑脊液的部位进行CAR-T细胞灌注。因为他们认为之前有限的疗效极有可能是由CAR-T无法到达对肿瘤细胞真正起作用的部位造成的。

　　第二阶段：向脑脊液产生部位进行CAR-T细胞灌注

　　“新的治疗方式是利用脑脊液的流动性将T细胞带到不同的部位，而T细胞的移动路线与肿瘤细胞的转移路线是一致的。”负责该项临床实验的“希望之城”神经外科主任Badie说道。

　　历经三次治疗后，Richard Grady的肿瘤立即发生剧烈的萎缩，所有的肿瘤都消失了！Richard Grady已经可以转向其他的常规疗法并已经回到工作岗位。尽管当前在Richard Grady脑部和脊索的不同位点已经出现了新的肿瘤，他也正在接受放射治疗，但是他对免疫疗法的响应时间却持续了超过7个月，对于他来说存活时间至少还有一年半，这对于从治疗开始后往往仅有几周存活时间的通常情况来说，这已经是让人非常惊奇的结果了。”奇迹就此出现！

　　另外，据医生报道，Richard Grady接受该CAR-T疗法所产生的的副作用是非常可控的。据称包括头痛、疲劳、肌肉酸痛在内的症状有些实际上是其他常规疗法所引起的。

　　图5.第二轮CAR-T疗法结束后，Richard Grady脊索内肿瘤出现剧烈萎缩

　　后续进展

　　最后，Badie透露，目前已经有9位病人接受他们的CAR-T免疫疗法，其中有3位是采用这一新型注射方式的。据称9位病人中，仅有两例出现无应答状况。这有力说明了CAR-T免疫疗法对于复发性实体瘤治疗是存在巨大的发展空间的。

　　意义

　　将CAR-T细胞灌注于产生脑脊液部位是这一项临床实验的亮点和首创，Richard Grady接受的这一新的CAR-T治疗方式，未来非常有望应用于肺癌、乳腺癌等多种实体瘤类型，前景异常广阔。因为对于实体瘤，CAR-T免疫治疗疗效仍然十分有限，因此，Badie这项新手段临床应用的成功，对于实体瘤的CAR-T疗法启示意义非凡。

　　参考文献：

　　Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016； 375:2561-2569

　　信息来源：Medicalxpress：Cells dripped into the brain help man fight a deadly cancer