肿瘤标志物临床应用的指导原则（三）

卵　巢　癌

　　大约有90%的卵巢恶性肿瘤都是生长于腹腔上皮的上皮肿瘤，其余多为生殖细胞肿瘤或性腺基质癌。由于早期症状不明显，大约70%的患者病情会进一步发展，总体5年相对存活率为30%；Ⅲ期和Ⅳ期病人的存活率仅为10%。与此相反，早期诊断出的卵巢癌病人的存活率为90%。 目前尚无有效的方法对无症状的妇女进行卵巢癌的筛查。肿瘤标志物对于检出早期卵巢癌尤其有用，但现有的肿瘤标志物对早期上皮细胞癌的诊断没有帮助。目前，上皮卵巢癌最好的肿瘤标志物是粘蛋白CA125。虽然大约80%的上皮卵巢癌病人发现有CA125水平的升高，但仅有50%的FIGO（国际妇产科联合会）Ⅰ期病人出现高水平的CA125。

CA125在筛查中的应用

　　用CA125进行筛查的主要问题是对于早期疾病缺乏灵敏度（仅有50%的Ⅰ期病人CA 125升 高）和特异性。EGTM的指导原则建议不要使用CA125进行卵巢癌大规模的人群普查和偶发病例的检查。

CA125在诊断中的应用

　　如果病人血清CA125的水平是基线水平的两倍，就应立即进行物理检查、TVS和CT检查。这些检查中的任何异常都提示需要进行腹腔镜检查和腹腔手术。 CA125对绝经后妇女的初发和恶性盆腔肿块的区别诊断很有帮助。血清中CA125水平显著升高的绝经后盆腔肿块妇女患者应立即请外科专家进行腹部全面检查、肿块取样以及进行网膜切除和细胞减数手术。

CA125在预后和监测中的应用

　　在首次细胞减少手术（cytoreductive surgery）后以及细胞毒化疗过程中，CA125水平降低的速度在许多病例中作为独立的预后因子以及帮助医生做出合适的决定：是否在后续的治疗中增加化疗。在治疗手术和细胞毒化疗以后，应每3个月测定CA125，若CA125高于35U/ml，或高于本人的基线水平，应进行进一步检查及可能的腹腔镜检查，以了解病人是否需要再进行化疗。90%的病例中，病人化疗过程中CA125的水平升高2倍与病情的发展相关，指示化疗效果不佳。然而，疾病的发展也可能不伴随CA125的升高，如果可能，应进行物理检查和影像分析。

参考值范围

　　95%的健康成年妇女CA125的水平≤35U/ml。绝经后的妇女CA125的水平更低（99%的健康妇女<20U/ml）。CA125不是卵巢癌的特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者CA125的水平也会升高。

分析前注意事项

　　含糖的血清肿瘤标志物一般在常规实验室室温条件下有一定程度的稳定性。然而样本的快速处理对于减少分解是十分必要的。新鲜分离的血清应该立即进行CA125的测定。血清样本应于 4℃ 下存放或冻存于 -20℃ （短期）或 -70℃ （长期），以备复试时使用。

分析中的注意事项

　　NACB认为，CA125的测定结果用于病情监测， CV值应<15%。在此CV值下，95%可信限的范围是21～39U/ml，平均30U/ml。EGTM建议，肿瘤标志物自动测定的批内变异应<10%，并应考虑生物变异和分析的不精确度。

分析后结果报告的注意事项

　　由于各厂家的检测试剂盒检测结果略有不同，因此应在报告中附加试剂盒标明的正常值范围。

NACB和EGTM关于卵巢癌肿瘤标志物的建议

1． CA125不应用于卵巢癌大规模无症状人群的筛查和偶发病例的检查。
2． 对于有乳腺癌和卵巢癌家族史、BRCA1和BRCA2突变或基因错配的病人应每六个月进行一次CA125测定和阴道超声检查（TVS），以检出早期卵巢癌。
3． CA125的水平用于区别诊断盆腔肿块妇女的初发和恶性肿瘤。
4． CA125的水平可用于决定原发性卵巢癌的治疗和预测预后。
5． 反复冻融可以使CA125的活性降低，建议将血清样本贮存于 -70℃ 。

宫 颈 癌

　　全世界的妇女中，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌而位居恶性肿瘤发病率的第二位。在美国，宫颈癌病人的总体5年存活率约为70%，而对于早期诊断出宫颈癌的病人，成活率上升至大约90%。磷状细胞癌抗原（SCCA）是鳞状细胞癌的肿瘤标志物之一，其他的宫颈癌肿瘤标志物也已开发出来，如：CEA、hCGβcf、TPA和CYFRA21.1，但目前还不建议用于临床。

SCCA在宫颈癌中的临床应用

　　SCCA的检测结果可以谨慎用于监测临床病例的预后变化或决定高危病人的辅助治疗。确诊的IB或IIA期宫颈癌病人血清中SCCA水平的升高指示疾病复发的危险性增高3倍并且作为非独立指标指示肿瘤的大小、分级或淋巴结转移。SCCA的检测结果可以谨慎用于患者疾病复发的监测。

　　76%的病例中，持续升高的SCCA值指示疾病的发展或复发，其中假阳性率为2.8～5%。因此准备进行放射治疗或外科手术的病人每三个月检测血清SCCA水平有助于决定其治疗方案，但目前尚无有关SCCA临床用途的文件。

SCCA的参考值范围

　　99%的健康妇女的SCCA值≤1.9μg/L，妇女的SCCA水平比男子高。吸烟和非吸烟者SCCA水平无持续差异。SCCA不是特异性的宫颈癌肿瘤标志物，许多类型的鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、脑癌和颈癌、食管癌、膀胱癌、阴茎和肛门癌、良性皮肤病、肺病和肾功能障碍都会引起SCCA水平的升高。

分析前注意事项

　　由于唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA，因此血样应避免暴露于皮肤和唾液。

分析中的注意事项

　　SCCA测定的平均日间变异为24%，因此在监测疾病复发时，应分别考虑其Cut-off值。

分析后结果报告注意事项

　　应同时报告试剂盒生产厂家标明的正常值范围。在美国，测定结果应注明“仅作调研用”。

子 宫 内 膜 癌

　　目前尚无灵敏度和特异性均达到要求的早期子宫内膜癌肿瘤标志物。CA125是目前最好的监测子宫内膜癌的肿瘤标志物，大约60%的CA125水平升高的病人会发生子宫内膜癌的复发。然而像宫颈癌肿瘤标志物SCCA一样，尚无证据证明CA125的水平和病人的病情程度相关，因此CA125对子宫癌病人的监测所起的作用尚有待考证。

前 列 腺 癌

　　在美国，前列腺癌是除皮肤癌外最常见的男性恶性肿瘤，其死亡率位居男性恶性肿瘤的第二位。根据美国癌症协会的调查，2002年有189,100例前列腺癌新增病例，30,200人死于前列腺癌。一旦前列腺癌发展到激素抵抗的阶段，就没有有效的治疗方法。因此，应该提倡早期诊断和治疗，以防止发病和病情恶化。

前列腺特异性抗原（PSA）在前列腺癌中的临床应用

　　PSA是最重要的前列腺癌肿瘤标志物，在临床上广泛用于前列腺癌的检测和诊治。前列腺酸性磷酸酶（PAP）的检测结果并不能对PSA的检测提供更多有用的临床信息。PSA几乎和所有的前列腺疾病相关，并不具有肿瘤特异性。在其他情况下，包括良性的前列腺增生（BPH）和前列腺炎都会引起PSA的升高。

PSA在前列腺检查中的作用

　　由于PSA缺乏特异性，因而不能用于评价肿瘤的侵袭性，只能用于最严重的前列腺癌的检测。通常PSA的参考值范围为0～4ng/ml，但对于所有的男性和分析测试来说，这并不是绝对的Cut-off值。大约25%的前列腺癌患者PSA水平正常，而50%的良性前列腺疾病患者PSA水平升高。最近来自瑞士的研究数据表明，许多确诊的前列腺癌患者中PSA的水平为1～3ng/ml，而这些肿瘤患者大多数有明显的临床症状。

　　PSA的阳性预测值[检测出的真阳性数除以检测阳性总数（真阳性+假阳性）]在筛查人群中的干扰极低（30%）。另外，使用某些西药和中药的治疗会降低血清睾酮的水平，使PSA的水平降低。

PSA的参考值范围

　　使用年龄特异的参考范围可以提高年青人和老年人前列腺癌检测的特异性。对于年青人，建议使用2.5ng/ml作为参考值上限以提高早期检测的灵敏度，但这样会导致假阳性结果的增多。与此相反，对于老年人使用高的PSA参考值界限则会导致临床显著性前列腺癌的误诊，延误了早期患者的治疗。

　　虽然没有统一的意见，但一些专家倾向于在年青人中使用较低的PSA上限值，而在老年人中使用4ng/ml作为上限值。EGTM尚不建议使用年龄特异性参考值范围，因为只有有限的根据年龄特异性参考值判断点（小于4ng/ml）进行判断的PSA检测结果表现出临床有效性。相反，NABC鼓励使用PSA年龄特异性参考值范围。然而由于对PSA用于极小肿瘤检测的争论，NACB也不建议使用低的PSA Cut-off值（2ng/ml）。

PSA在前列腺癌筛查中的应用

　　尽管PSA在临床应用中具有局限性，但它仍然是目前最好的早期前列癌筛查指标，而前列腺癌的早期诊断对病人的成功治疗至关重要。在前列腺癌的PSA检测中，除了使用年龄特异性参考值范围外，人们还试图使用不同的实验方法来提高PAS检测的特异性，如：密度法、速率法、两点法和测定游离PSA百分含量，但这些方法尚未广泛使用。由于前列腺良性疾病中游离PSA而不是结合PSA水平升高，因此对于总PSA测定结果在灰区范围4～10ng/ml的病人，考虑游离PSA的百分含量以减少一些病人不必要的活检。 游离PSA的百分含量特别用于判定那些确实患有前列腺癌的患者，而不管其初次活检结果是否阴性。游离PSA百分含量测定结果所指示的前列腺恶性疾病的高危病例，仍然需要根据多次的活检结果进行确诊。一些报道认为，

　　游离PSA百分含量的检测结果也可能具有预后显著性，因为相对低水平的游离PSA百分含量与肿瘤更大程度的侵袭性相关。然而，另外一些人不同意这种看法。NACB和EGTM建议游离PSA的百分含量用于在高危人群（总PSA血清水平为4～10ng/ml,而直肠计数检查（DRE）阴性）中区别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病，但需要对游离PSA和总PSA测定结果的临床判定界限进行验证。 已有方法可以进行PSA和α1-抗糜蛋白酶复合物的定量分析，这相对于总PSA在一定程度上提高了检测的特异性，但PSA复合物和游离PSA百分含量的作用是否等同尚有待证明。

分析前注意事项

　　NACB对用于PSA测定的标本的采集和处理作出如下建议：因为有许多因素都会影响PSA的含量，所以应确保在任何有关前列腺的活动之前进行血样的抽取，也就是说，在射精后至少24小时（如果在24小时以内，应注意最后一次射精的时间）、前列腺炎症消退、前列腺活检、经尿道的前列腺切除后数周再进行游离PSA的检测。

　　由静脉抽取的血样应在3小时内离心分离出血清。血清样本在冰箱中可保存24小时以上，但应于24小时内进行测定，否则就应将样本冻存于 -20℃ 以下（最好在 -30℃ 以下避免结晶），长期保存温度应在 -70℃ 以下。考虑到以上对样本的要求在日常工作中可能较难达到，EGTM建议根据采集样本时病人的情况而使用特定的分析参考值。

分析和结果报告注意事项

　　结果报告中应注明，单次PSA的检测结果不能用于前列腺癌的诊断和判定，应该和物理检查结合使用。

　　结果报告中还应分别注明分析实验的灵敏度和正常值参考范围，并说明结果不能用作评判恶性肿瘤是否存在的证据，除非有另外一些检测结果说明一定程度上升高的PSA水平不是由于良性前列腺组织疾病所引起的。报告中还应注明PSA分析（试剂、仪器）的生产商，并声明测定结果不能和用其他方法得到的结果进行互换。

　　对病人的治疗后监测，单次PSA检测结果不能用于前列腺癌复发的诊断。

　　根部前列腺切除手术后，PSA的持续升高（基于多次PSA的检测结果）指示疾病的复发，若用超灵敏度分析进行根部前列腺切除手术后的跟踪随访（超灵敏度分析唯一的临床应用），应对实验的灵敏度进行验证，并将其报告给临床医生，更重要的是要研制出质控品并达到要求的灵敏度。

　　有些较低的检测结果在生物学变异范围内可能会变得很高，因此持续升高的PSA水平应该引起高度重视。EGTM的观点是PSA超灵敏度分析实验的结果不应用于决定临床治疗方案。

前列腺癌早期诊断的指导原则

　　美国癌症学会颁布了前列腺癌早期诊断的指导原则。建议至少还有10年寿命的具有中等前列腺癌风险的男性从50岁开始每年进行一次直肠指检（DRE）和血清PSA检测。PSA是目前最好的早期前列腺癌生物化学检测指标，但临床应用中应与DRE相结合。对非洲-美洲人的后代以及有家族史的前列腺癌高危人群需从45岁开始进行筛查。非洲-美洲人的男性后代以及其他前列腺癌高危男性，其前列腺癌的发病要比其他男性早数年，并且更容易恶化。

　　有明显家族史的男性应从40岁开始就进行前列腺癌的筛查。建议对这些男性进行PSA的跟踪检测。PSA水平小于1μg/L的男性，可在45岁时开始检测；PSA水平大于1μg/ml,但小于2.5μg/ml的男性，每年检测一次；PSA水平≥2.5μg/ml的男性，应进行进一步检查并且考虑活检。

　　以上指导原则不适用于一般人群的大规模前列腺癌普查。建议只有充分考虑检测的利弊和局限性后再开展普查。最近也有人建议由病人决定是否进行前列腺癌检查，并强调应详细告知病人检查的利弊、局限性和潜在的伤害。重要的是要区别诊断初发以及恶性前列腺肿瘤，应结合筛查结果对危险度进行适当评估，同时告知病人许多早期疾病的疗效并不确切。

PSA在病人管理中的作用

　　前列腺癌的早期治疗很复杂是因为在选择最佳治疗方案上有许多相互矛盾的因素。可以选择对病人进行观察、前列腺全切除或放射治疗。对癌症转移病人通常采取某些形式的激素治疗来加速雄性激素的去除，而对于那些激素无应答的病人则应进行化疗。

　　PSA对于前列腺癌病人不同治疗阶段的跟踪监测（疾病监控、选择合适的治疗方案、估计预后和治疗后监测）起着重要的作用。（游离PSA不提供临床相关信息，不能用于前列腺癌的跟踪判定）

　　前列腺全切除是对已确诊的器官疾病病人的一种治疗方法，但评价疾病的程度和预测前列腺外科手术后的反应比较困难。已经尝试用一些生物化学指标来估计器官疾病确诊的可能性，但单独使用PSA是没有作用的。结合PSA、临床状况和Gleason积分可以对预测局限性前列腺癌的病理阶段提供有用的信息。这些指标的预测的文献已经出版，医生们可以根据这些文献来估计病情，决定是否需要进行根部前列腺切除手术。

　　成功的外科手术后，PSA会下降到检测不出来的水平，持续升高的PSA提示病情仍然存在。但外科手术后检测不到PSA并不意味着病症已被治愈，因为大约35%的病人外科手术10年内会检测出PSA。根部前列腺切除手术后PSA水平的升高是疾病复发的信号，病情会在较短时间内有所发展。激素治疗后，PSA不能一直反映肿瘤的状况，因为尽管前列腺肿瘤仍然存在，但抗雄性激素治疗会导致PSA水平的降低。

　　目前临床上将系列PSA检测数据用于决定治疗方案以及预后评价仍然是具有挑战性的问题。并不是所有的具有生物化学复发指标的病人在一生中都会发病或发生肿瘤转移，也不是所有的病人都需要进行治疗。文献报导的预测发生肿瘤转移的时间的因素包括生物化学指标复发的时间、Gleason积分和PSA两点法检测结果。医生可以用这些诊断参数将病人分为低危险性和高危险性两类，分别予以选择性治疗。

　　在临床上，PSA检测结果主要用于初次治疗应答的监测和后续治疗疗效的评估。PSA的水平提供了患者外科手术或放射治疗效果的基本信息，是疾病复发和肿瘤转移的信号（在其他常规方法能够做出诊断之前），并且对评价治疗应答很有帮助。

　　治疗后PSA水平的监测有助于对病症的存在情况进行判断。有些无症状病人会在PSA水平升高后数月或数年发病，因此应对高PSA水平的无症状病人给予特别关注。在前列腺癌病人的病情进程中，PSA起着关键的监测作用，但也应结合病人的临床状况进行综合考虑。

前列腺癌病人治疗的进展—PSA结合列线图用于制订治疗方案

　　用预后列线图（计算机模式）结合PSA、Gleason积分和病人临床状况帮助制订治疗方案和提供治疗后信息是前列腺癌治疗的最新进展。对治疗策略来说，预测是中心，列线图可以对大多数病例的临床情况和临床效果提供目前最精确的、具有特异性的预测。

　　对原发性前列腺疾病，列线图可以帮助决定是否需要进行活检和治疗以及采取哪种治疗方法可以使病人愈后良好，并通过对复发的危险度进行估计来提供预后信息。对具有生物化学复发指标（PSA升高）的病人，列线图可以提示其是否需要进一步的治疗并有助于治疗方案的制订。

　　计算机模式提供的疗效预测并非理想，但列线图对于治疗方案的制订还是极为有用的。现有的疗效预测模式有前列腺全切除术、三维等角放射疗和近距放射治疗。

NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议

1． NACB和EGTM同意美国癌症协会关于前列腺癌的诊断建议，不能单独使用PSA，而应结合DRE对疾病进行评价。
2． 对于很小的肿瘤，PSA的检测会给出矛盾的结果，不建议使用低的Cut-off值（2ng/ml）。
3． NACB强调每次PSA的分析测试应使用年龄和种族特异性参考值范围，而EGTM不建议使用年龄特异性参考范围。
4． 当血清总PSA水平为4～10ng/ml，而DRE阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界线进行验证。
5． 建议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样。
6． 建议按下述要求进行样本处理： 静脉采血后三小时内进行离心，分离出血清并存放于冰箱内。 血清样本在冰箱内可贮存24小时以上。 样本应在采样后24小时内进行分析测试，否则应冻存（至少 -20℃ 以下，最好 -30℃ 以下）。
7． 超灵敏度实验用于临床时，建议对灵敏度进行验证，并报告给临床医生。应建立该灵敏度水平的质控品并考虑实验的生物学变异（低浓度的样体可能会有很高的测定值）。
8． 建议结果报告中应包括以下信息和说明： PSA和DRE结合使用 分析实验的名称 实验的灵敏度

经验证的特定分析实验的参考值范围（应考虑参考值范围人群的种族和地域差异）