药物杂质检测--药物杂质的来源、方法及计算
一、药物杂质的来源及其种类
1、药物杂质的来源
药品质量标准中杂质的检查项目是根据可能存在的杂质来确定的。因此,了解药物中杂质的来源,才能有针对性地制定出杂质检查的项目,选择适当的检查方法。药物中存在的杂质主要有两个来源:一是在生产过程中引入的杂质;二是在贮藏过程中产生的杂质。
在合成药物的生产过程中,不纯的起始原料、未反应完的原料、反应的中间体和副产物等,在精制时未能完全除去,就会成为药物中的杂质。此外,还有残留的有机溶剂、试剂以及由器具引入的无机杂质等。有的药物是从植物中提取或发酵生产的,由于其中常含有与药物结构、性质相近的物质,在分离过程中分离纯化不完全,这些物质便可能引入药物中。药物在制成制剂的过程中,也可能产生新的杂质。
药品在贮藏过程中,受外界条件的影响,可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和霉变等变化,使药物中产生新的杂质。
2、药物杂质的种类
量药物中的杂质按来源分类,可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质,如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质,杂质种类的多少与药物的生产工艺和化学性质相关。如阿司匹林中的游离水杨酸,肾上腺素中的肾上腺酮等。有关物质是一类存在于药品中与主药密切相关的并且具体成分未知的特殊杂质。
二、药物杂质的检查方法及限量计算
药物中存在的杂质虽然是无效或有害的,但在不影响药物疗效或不危害人体健康的条件下,药物中仍然可以有少量的杂质存在,这是因为要完全除掉药物中的杂质,既不可能也没有必要。绝对纯净的物质是不存在的,药物中的杂质也不可能完全除掉。
药物中所含杂质的最大允许量,称为杂质限量。药物中杂质的检查,一般也不要求测定其含量,而只检查是否超过限量,这种杂质检查的方法称为杂质的限量检查。在药品质量标准中杂质的检查大多数为限量检查。特殊杂质检查项目和限量反映生产工艺中可能引入的中间体和副产物种类与数量,反映生产水平的高低。
1、药物杂质的检查方法
药物杂质限量检查通常用百分之几或百万分之几表示,或者以×10-6表示。药物杂质限量检查的方法有对照法、灵敏度法、含量测定法。
(1)对照法 进行杂质的限量检查时,可取一定量待检杂质对照品配制成标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理,产生显色或产生沉淀等现象,通过比较反应的结果,来确定杂质含量是否超过限量。
《中国药典》(2010版)中大多数药物中的一般杂质都是采用此种方法。如氯化钠中溴化物的检查,取供试品2.0g,加水10mL溶解后,加盐酸3滴与三氯甲烷1mL,边振摇边滴加新配制的2%氯胺T溶液3滴,三氯甲烷层如显色,与标准溴化钠溶液1.0mL(1mL相当于1.0mg的溴离子)用同一方法制成的对照液比较,不得更深,这一检查对溴化钾的限量是0.05%。
(2)灵敏度法 除了与标准溶液进行对比外,还可用灵敏度的方法检查杂质。通常是取规定量的供试品,加入相应试剂在一定条件下反应,以不出现正反应为合格,即以该条件下反应的灵敏度来控制杂质的量。如检查蒸馏水中氯化物,是在50mL水中加入硝酸与硝酸银试液,不得发生浑浊。当50mL的水中含有0.2mg的氯离子时,所显的浑浊现象已较明显,所以氯化物的含量是以在该条件下不产生硝酸银的浑浊为限度,此检查限制了蒸馏水中氯化物的含量小于4μg/mL。
(3)含量测定法 含量测定法通常是用规定的方法测定药物杂质的具体含量值,与规定的杂质含量值比较,不得超过规定值。如盐酸甲氧明中杂质酮胺的水溶液在347nm波长处有最大吸收,吸收系数为154,而盐酸甲氧明在该波长处几乎无吸收。《中国药典》(2010版)规定:浓度为1.5mg/mL的盐酸甲氧明水溶液在347nm波长处的吸光度不得超过0.6,以控制其中酮胺的含量低于0.26%。
2、药物杂质限量计算
药物杂质限量按以下公式计算:
由于一定量的供试品中所含杂质的量是通过与一定量的标准溶液进行比较,故杂质最大量在数值上应是标准溶液体积与标准溶液浓度的乘积。因此以上公式又可写为:
式中 L——杂质限量
V标——标准溶液体积
c标——标准溶液浓度
ms——供试品质量
