癌症耐药性是如何产生的？
近年来，研究者们在肿瘤的预防与治疗领域取得了突破性的进展，临床上手术、放化疗以及免疫疗法的结合使用也大幅提高了患者的寿命以及生活质。然而，在很多情况下，肿瘤组织还是会出现较强的抗药性，使得治疗结果往往不佳。因此，进一步探究癌细胞的耐药性的产生以及寻找针对性的治疗方法是目前的研究热点。本期为大家带来的是近一段时间以来在这一领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Science子刊：揭示癌细胞在药物治疗时更好存活下来的新机制
doi:10.1126/scisignal.aah7177
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道癌细胞之间似乎进行通信，从而激活一种内部机制来提高对常见的化疗药物的抵抗力和促进肿瘤存活。相关研究结果发表在2017年6月6日的Science Signaling期刊上，论文标题为"Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells"。
6年前，加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授Maurizio Zanetti博士在PNAS期刊上发表一篇论文（PNAS, doi:10.1073/pnas.1008942108），提示着癌细胞利用遭受应激的哺乳动物细胞使用的一种被称作未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）的内部机制与免疫细胞（特别是源自骨髓的免疫细胞）进行通信，使得它们具有促进肿瘤产生的特征。
内质网是一种在细胞中执行着几种代谢功能的细胞器，也是制造蛋白、让蛋白发生折叠和将蛋白运送到细胞膜上以便分泌到细胞外的场所。当未折叠的或错误折叠的蛋白在内质网中聚集时，UPR机制就会被激活。该机制经常能够决定着细胞死亡或存活。
在这项新的研究中，Zanetti和他的同事们说，癌细胞似乎并不只是与源自骨髓的免疫细胞进行通信，它们还利用可传播的内质网应激（transmissible endoplasmic reticulum stress）激活附近的癌细胞中的Wnt信号。在很多癌症类型中，Wnt是一种与癌症形成相关联的细胞信号通路。
论文第一作者、Zanetti实验室成员Jeffrey J. Rodvold说，"我们注意到当营养缺乏或利用硼替佐米（bortezomib）或紫杉醇等化疗药物进行治疗时，经历内质网应激的癌细胞要比未经历这种应激的癌细胞更好地存活下来。在每种情形下，接受应激信号导致癌细胞更好地存活下来。理解癌细胞如何在肿瘤微环境中获得适应性是理解它们彼此之间协同抵抗营养缺乏和化疗药物的关键。"
当将遭受内质网应激的癌细胞移植到小鼠体内时，它们产生更快生长的肿瘤。
Zanetti说，"我们的数据证实可传播的内质网应激是一种细胞间通信机制。我们知道肿瘤细胞生活在不同的环境中，遭受着营养缺乏和氧气缺乏，因此这在理论上应当会限制肿瘤生长。通过应激传播，肿瘤细胞协助相邻的肿瘤细胞应对这些不利的条件，从而最终存活下来和获得生长优势。"
重要的是，他说，这项研究可能解释了其他的研究团队在之前获得的研究发现：具有相同遗传谱系的单个肿瘤细胞能够在体内获得功能上不同的行为。换言之，一些肿瘤细胞获得更大的适应性和更长的存活时间，这是获得肿瘤内部异质性的另一种方式。在当前，这代表着癌症治疗所面临的重大障碍之一。这提示着在人癌细胞整个基因组中发生的突变不是肿瘤内部异质性的唯一来源。
Zanetti说，在更好地理解癌症和开发更加有效的疗法时，人们需要考虑肿瘤微环境中发生的这些不断变化的细胞动态行为。
2. OncoImmunology：胰腺癌细胞附近的免疫细胞或可"助纣为虐"促进癌症扩散
DOI: 10.1080/2162402X.2016.1191731
日前，一项刊登在国际杂志OncoImmunology上的研究报告中，来自A*STAR研究所的研究人员就通过研究提出了证据表明，胰腺肿瘤能够改变巨噬细胞的代谢，而巨噬细胞被认为是真空吸尘器，其能够捕捉并且消化微生物和细胞残渣；研究者还发现，发生代谢改变的巨噬细胞还会参与癌症的扩散，而且通过修饰巨噬细胞代谢的疗法或许能够帮助胰腺癌干细胞扩散。
肿瘤细胞能够表现出不同于健康细胞的代谢特性，尤其是其会有限通过糖酵解的过程来通过葡萄糖产生能量，尤其是在富含氧气的情况下；但本文中研究者Siew Cheng Wong推测，肿瘤或许还会改变附近巨噬细胞的代谢特性。为了检测这种推测，研究人员利用衍生自正常胰腺细胞或癌变细胞的培养物来产生人类的巨噬细胞，结果研究者发现，利用衍生自癌细胞的培养物所生长的巨噬细胞能够表现出不同的代谢特性，此外，这些巨噬细胞还能够促进血管生长以及癌细胞像远端器官的转移和建立，这往往是癌症扩散的标志。
研究者Wong指出，这项研究中我们首次发现了在癌症中巨噬细胞葡萄糖代谢通路会受到一定影响；本文研究或许为我们阐明胰腺癌扩散的分子机制提供了一定线索，同时还能够帮助医生通过重新调节巨噬细胞的代谢至原始状态来有效遏制癌症发展。巨噬细胞一种具有高度可塑性的细胞，研究者发现，通过开启代谢特性来对巨噬细胞进行重编程就能够逆转巨噬细胞的特性促进癌症的扩散。
后期研究中，研究者表示，通过靶向免疫细胞或许是一种治疗癌症的良好策略，因为相比癌细胞而言，靶向免疫细胞并不太会产生突变并且使得细胞对药物产生耐受性。
3. Sci Rep：科学家们找到了克服癌症耐受性的方法
doi:10.1038/s41598-017-00791-8
最近来自克利夫兰临床研究中心、牛津大学以及墨菲特癌症中心的研究者们共同研究表明：虽然癌症对于靶向治疗的耐受性是一个十分严峻的问题，但我们也有机会能够克服癌症的耐受性。尽管需要更多的研究加以佐证，研究者们相信对于肿瘤耐受性的理解能够帮助他们拓展癌症临床治疗的思路。
癌细胞对于治疗的耐受性是影响如今靶向治疗效果的重要的因素。在癌症恶化过程中，癌细胞不仅仅会产生对处理药物耐受性，而且也会产生对其它药物的耐受性，也就是所谓的"交叉耐受效应"。
由来自克利夫兰研究中心放射科的外科学家Jacob Scott领导的这一研究表明，药物的耐受性并不是广泛存在的。有时候产生药物耐受性的癌细胞对于另外一些特定的药物反而会变得更加敏感。这种耐受或者敏感的特征会随着时间不断地变化。理解这一现象，并在此基础上进行进一步的把握，就有可能会促进新的疗法的产生。
"虽然靶向某一分子信号通路的药物对于治疗癌症来说是经典的做法，但很多情况下药物往往效果不佳"，Scott说道："我们的研究目标是理解并预测肿瘤在经历药物刺激时候发生的改变，由此我们便能够更好地进行二次的刺激，争取达到最大化的杀伤肿瘤的效果"。
在这项研究中，研究者们进行了一系列的进化试验，让癌细胞系NSCLC对很多种药物产生了耐受性。之后，他们利用另外一批药物进行了耐受性试验，用于理解癌细胞在刺激过程中发生的变化。此外，他们还针对药物的治疗干扰现象进行的检测。
相关结果发表在《scientific reports》杂志上。
4. Cell重磅！肠道细菌会影响抗癌药物疗效！
DOI: 10.1016/j.cell.2017.03.040
根据伦敦大学学院（UCL）的一项关于线虫加工药物和营养物质的最新研究，抗癌药物的活性居然依赖于肠道微生物的种类。
这项新发现强调了通过操纵肠道微生物和饮食改善肿瘤治疗的潜在价值以及研究药物疗效个体差异的价值。
这项研究近日发表在Cell上，由英国皇家学会和医学研究委员会资助，该研究报道了一种高通量筛选方法，揭示了宿主、肠道微生物和药物活性之间的复杂关系。
"不同病人结直肠癌治疗的疗效差别巨大。我们想知道这是否是由于微生物改变了身体加工药物的过程。我们已经开发出了强大的系统，可以筛查药物、宿主与微生物之间的相互作用，或者是设计变革目前疗法的药物输送方式。"该研究的领衔作者Filipe Cabreiro博士说道（UCL 生物科学）。
"我们忘记了许多生物生活在我们的体内，它们可以与我们消化的药物和食物相互作用。迄今为止，阐明宿主、微生物和药物之间的关系很困难。通常的微生物研究只关注微生物本身，这很不现实，但是通过使用我们的在体方法，我们发现了惊人的现象：肠道微生物可以增强或者抑制药物活性。"论文第一作者Timothy Scott说道。
该研究涉及来自UCL、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、伦敦大学等研究机构的研究人员，他们设计了一种基于秀丽线虫的新型三合一筛查方法。这种蠕虫是一种研究人体代谢的常用模式生物。
通过改变细菌的基因、药物种类及剂量，他们在秀丽线虫身上筛查了55000种情况。他们随后使用计算机分析了细菌的遗传物质、饮食来源及化合物对常用结直肠癌药物5-氟尿嘧啶的影响。尽管该药物是常用的结直肠癌药物，但是关于治疗剂量并没有形成共识，遗传因素本身也无法解释临床上出现的病人药物反应的差异。
该研究中的筛查方法揭示了细菌影响药物活性的两种方式：第一，一些细菌可以帮助前药加工成活性成分，增强药效；第二，另一些细菌影响细胞的代谢环境，使之更容易被药物诱导死亡。
团队还发现如果不考虑宿主-细菌-药物反应，联合疗法可能会失败。例如，他们发现抗糖尿病药物二甲双胍可以通过抑制细菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的疗效。
"我们已经发现了一个关于药物治疗疾病的此前错过的重要认知。我们计划在这个领域进一步研究，将找出人体中影响药物活性的细菌种类，通过饮食调控这些细菌将对抗癌疗法产生重要的影响。"
5. Nature：免疫疗法为何仅对一些癌症有疗效？关键在于蛋白SLAMF7
doi:10.1038/nature22076
如果我们的免疫系统能够治愈癌症，将会是怎么样？这个假设太过简单而不是真实的，但是它成为一种新出现的癌症疗法（即免疫疗法）的基础。加拿大蒙特利尔临床研究所研究员、蒙特利尔大学医学院教授André Veillette博士针对这个快速发展的领域，在Nature期刊上发表了一篇标题为"SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin"的论文。Veillette博士和他的团队发现为何免疫疗法在一些病人体内有疗效，而且其他病人体内是无疗效的：SLAMF7分子起着支配作用。
免疫疗法：癌症治疗中的一个新出现的领域
我们的免疫系统含有杀死微生物和其他入侵者的巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。但是癌细胞利用多种策略成功地欺骗这些英勇的战士。免疫疗法的作用就是让这些策略失效，并且提供许多显著的益处。不同于化疗和放疗等更加侵入性的疗法的是，它靶向癌细胞，并且能够不伤害健康的细胞。
然而，免疫疗法并不总是成功的。相当数量的病人并不对这种疗法反应良好。此外，免疫疗法因让免疫系统过度活跃而导致一些病人产生主要的副作用。在这些情形下，从一开始采取放疗或化疗等传统疗法或许会更好。
Veillette团队想要理解为何免疫疗法仅在一些病例中是有效的。这些研究人员特别对一种涉及蛋白CD47的潜在疗法感兴趣。CD47已被公认为是一种逃避机制。论文第一作者、Veillette博士实验室博士后研究员Jun Chen博士说，"CD47像变得龙那样发挥作用。"
Veillette博士补充道，"它是在癌细胞的表面上发现到的，让这些癌细胞看起来是健康的：它告诉免疫系统不要摧毁它们，从而为肿瘤生长和转移打开大门。"
已发现CD47在血癌等多种癌症中高水平地存在。不用说，阻止CD47结合到免疫细胞上的分子，即CD47抑制剂，正在被作为潜在新的抗癌疗法加以广泛地研究。但是Veillette团队已鉴定出这种机制中的另一个非常重要的组分SLAMF7必须存在于癌细胞表面上才能够被免疫细胞摧毁。因此，对所患的癌症缺乏SLAMF7的病人而言，服用CD47抑制剂可能会起到反效果。
转向精准医学
Veillette团队的发现可能是预测哪些病人将对CD47抑制剂作出反应的关键。确定 SLAMF7是否存在于病人的癌症中可能有助从一开始确定CD47抑制剂是否是一种好的治疗选择。通过以这种方式对病人进行预筛选，不适合接受这种抑制剂治疗的病人可能快速地重新选择一种更可能取得成功的替代性疗法。这就是所谓的精准医学。
Veillette实验室希望这一发现也将导致即将到来的CD47抑制剂临床试验取得成功。Veillette博士说，"相比于病人正在临床试验中接受测试的疗法，当前存在更多的潜在的新疗法。为了利用免疫疗法等新出现疗法的全部潜力，我们应当不要把它们作为通用疗法加以使用，这是因为这会让非常有用的疗法被忽略掉，从而阻止我们在抵抗癌症的过程中取得进展。"
6. Nat Commun：重磅发现！癌细胞或会"霸占"未成熟的免疫细胞来帮助癌症成功扩散！
doi: 10.1038/ncomms14979.
一般情况下，未成熟的免疫细胞也会帮助机体抵御癌症，但如今研究人员通过研究发现，癌症或许会霸占这些未成熟的免疫细胞来帮助癌细胞扩散；近日一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自奥古斯塔大学的科学家就通过研究报道，癌症会利用来自骨髓中的髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSCs）来成功进行转移。
当癌细胞从原始位点转移进入到其它器官中时，大部分的细胞并不会在机体免疫系统的监视下存活，然而仍有大约90%的癌症死亡和癌细胞转移直接相关。癌症生物学家Hasan Korkaya表示，这些细胞似乎都会成功进行癌症转移。MDSCs通常在小鼠模型和癌症患者机体中水平较高，其也非常擅长抑制机体的免疫反应，研究人员最近发现这类细胞似乎在癌症转移过程中会扮演关键的角色。
研究者认为，离开原始位点的肿瘤细胞会变得和干细胞一样，因此其通常会自由地离开原始的肿瘤组织，并且很容易就迁移到机体中新的区域中，一旦进入到机体其它器官这些肿瘤细胞就会开始定植繁殖。本文研究中，研究者发现，单核MDSCs细胞能够帮助肿瘤细胞成为具有干细胞转化特性的细胞，而随后粒细胞性的MDSCs则会帮助这些肿瘤细胞定植并且生长。
研究者表示，MDSCs似乎能够按照肿瘤所分泌的细胞因子的方向来发挥作用，细胞因子是机体免疫系统所分泌的小型信号蛋白，其能够影响其它的细胞类型；但肿瘤细胞也能够分泌这些化学信使分子，而且这些信使分子还能够向未成熟的髓样细胞发送信号。此前研究中，研究人员通过研究推测，特定的细胞因子混合制剂能够促进肿瘤使得MDSCs的抑制能量转化为其优势，此前在对小鼠模型进行的早期研究中，研究者发现，当利用抗体来消除细胞因子IL-6时就会明显降低小鼠机体乳腺癌的转移，而抗IL-6的疗法目前正在临床试验中。
然而研究人员并不是非常确定MDSCs同迁移肿瘤细胞的"旅行过程"，相比消除这些任性的细胞而言，研究者Korkaya目前正在开发新型方法来重新教育MDSCs，使其不能够再对肿瘤进行支持，这其中就包括靶向作用癌症转移高水平疾病中的某些细胞因子等。很多未患癌的人群机体中MDSCs的水平较低，而且该细胞在血液中循环的水平也非常低，但其非常容易转变成为未分化的细胞，很多时候处于骨髓中，一旦接到指令就会立马行动，就好像细菌感染和肿瘤发生一样。
MDSCs依然是免疫疗法能否成功进行的一大障碍，在免疫疗法中，研究人员会利用多种制剂来增强患者机体免疫系统抵御癌症的能力，但实际上，近来有研究表明MDSCs必须在免疫疗法中被消除才能够保证疗法的效率，当然这些细胞似乎在血管发生过程中也扮演着关键角色，其还会帮助肿瘤形成血管以便肿瘤能够不断生长。
最后研究者表示，实际上利用某些类型的细胞因子能够帮助治疗癌症或者抵消化疗所带来的的副作用，这就好像帮助机体制造更多的健康红细胞来对患者在进行治疗过程中机体细胞的缺失产生反应。
7. JEM：胰腺癌为何如此难以治疗 科学家揭示重要原因
doi: jem.20162024
最近来自冷泉港实验室的研究人员在深入理解胰腺癌为何难以治疗方面取得重要进展。胰腺癌病人的中位生存期只有6个月，5年生存率只有大约8%，很多病人都是在癌症已经扩散到身体其他部位才得到诊断，并且目前所使用的化疗药物对病人的治疗效果非常微弱甚至无效。
胰腺肿瘤为何会抵抗治疗？其中一个原因就是肿瘤周围存在"疤痕"样组织--基质，这种组织比围绕在其他更易治疗的肿瘤周围的基质组织更加致密。有研究表明基质组织中包含一些能够帮助肿瘤存活和生长的因子，更为重要的是，对于胰腺癌来说，基质组织的密度是导致癌症杀伤药物无法到达肿瘤的一个重要因素。
来自冷泉港实验室的研究人员在国际学术期刊The Journal of Experimental Medicine上报道了关于胰腺导管腺癌（PDA）基质组织的一个重要发现。
研究人员曾经开发了一项技术，将人或小鼠的胰腺肿瘤样本培养在三维环境中，获得胰腺类器官，这些小球体能够模拟肿瘤样本的生物学特性可以帮助研究人员了解更多关于肿瘤生物学的信息，检测新的治疗组合。
在这项研究中他们把类器官技术提高到一个新的高度，他们将来自肿瘤样本的类器官与基质组织中的一种细胞成分共培养在一起。他们添加的这种细胞叫做癌症相关成纤维细胞（CAF）。
成纤维细胞是基质组织的一部分，这些细胞并没有癌变但是会通过向基质组织中分泌一些支撑结构的分子协同其他因素共同促进癌症发育，但这只是其中一种功能。研究人员在人类来源和小鼠来源的类器官中发现PDA周围的成纤维细胞可能存在不止一种类型。胰腺癌基质中成纤维细胞的异质性为找到新的治疗方法提供了可能性。
在这项研究中他们发现一种成纤维细胞亚型会合成更多的αSMA，这些细胞在人类和小鼠肿瘤组织中贴近肿瘤细胞。这一结果也在共培养实验中得到证实，研究人员还发现共培养会导致致密基质组织的形成。
另外一种成纤维细胞亚型能够合成和分泌白介素6（IL-6），这种细胞在人类和小鼠PDA肿瘤中距离癌细胞相对较远。研究表明IL-6与癌细胞增殖以及许多胰腺癌病人出现的恶病质过程有关。
这项研究表明基质组织在PDA中的作用并不单一，该研究为开发靶向特定成纤维细胞亚群的治疗药物提供了机会。
8. JCB：关闭错误基因或可逆转血液癌症对类固醇药物的抵抗
DOI: 10.1002/jcb.25802
最近一项新研究揭示了为何有些血液癌症病人会抵抗癌症治疗中所使用的类固醇药物，比如地塞米松。来自英国格拉斯哥大学的科学家们发现RUNX1基因的异常活性会干扰信号分子的作用从而引起癌细胞抵抗类固醇。该研究表明关闭该基因的药物或可逆转这类病人对药物的抵抗。
相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Cellular Biochemistry上。
RUNX家族基因能够通过调节其他基因的活性帮助维持健康的血细胞生成过程。RUNX1发生功能异常在多种类型的白血病和淋巴瘤中都会出现。在该研究中研究人员借助人类淋巴瘤细胞和淋巴瘤小鼠模型确定了RUNX1在癌症发育中的作用。
他们发现RUNX1的开启和关闭能够决定对癌细胞生长的促进或抑制。该基因的表达产物能够改变鞘脂分子的平衡，这种脂质分子存在于细胞膜能够调节细胞的程序性死亡。
该研究发现当RUNX1出现表达异常，刺激细胞生长和存活的1-磷酸鞘氨醇合成会大大增加，而促进细胞死亡的神经酰胺合成会下降。这一发现帮助解释了为何病人会抵抗地塞米松，这种类固醇药物能够通过诱导淋巴瘤细胞中鞘脂分子的合成促进细胞死亡达到治疗癌症的效果。
James Neil教授表示："RUNX1的异常表达会让淋巴瘤细胞抵抗地塞米松，表明关闭该基因的药物或许可以逆转病人对地塞米松产生的抵抗。因此RUNX1抑制药物与类固醇药物联合使用或可解决治疗抵抗问题，不过这还有待于进一步验证。"
9. Cancer Discov：科学家发现侵袭性乳腺癌抵抗药物新机制
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0653
在一项新研究中，研究人员发现了一种侵袭性乳腺癌抵抗药物治疗的新机制，并找到能够阻止癌症生长帮助防止药物抵抗发生的一种潜在药物组合。来自美国北卡罗来纳大学的研究人员将他们的最新研究成果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。
"肿瘤细胞具有很强的适应能力和应变能力。当使用激酶抑制剂药物对病人进行治疗，开始的时候肿瘤生长总会受到很强的抑制，但是病人最后总会发展为药物抵抗。我们发现肿瘤对这类药物产生的抵抗利用了对基因组进行的'适应性重编程机制'，我们还找到了阻止'适应性重编程'让肿瘤保持药物敏感性的潜在方法，这样就可以防止药物抵抗的发生。"Gary L. Johnson博士这样说道。
研究人员利用先进的基因测序技术发现了三阴性乳腺癌细胞为何会对激酶抑制剂药物trametinib产生抵抗。癌细胞可以改变一些替代途径中的基因表达从而绕过被阻断的信号途径，导致癌细胞重新开始不受控制地生长。
他们发现接受trametinib治疗的三阴性乳腺癌细胞会通过形成几千个新的"增强子"改变细胞的基因表达程序。一些类似BRD4的分子能够结合到增强子上帮助开启基因表达。
为了研究是否能够逆转导致药物抵抗的基因程序变化，研究人员对一种能够阻断BRD4活性的试验性药物进行了检测。他们发现将抗BRD4药物与trametinib联合使用可以抑制癌细胞生长和小鼠模型体内肿瘤的生长。
为了进一步确保他们发现的药物抵抗机制与实际的乳腺癌有关，研究人员又在三阴性乳腺癌病人的样本中进行了检测。他们发现基于实验室模型进行的药物抵抗预测在人类乳腺癌样本中得到了验证。
药物抵抗是三阴性乳腺癌病人经常面临的重要问题，也是许多治疗这种癌症的药物最终失败的一个原因。这项研究揭示了其中的机制，对于解决药物抵抗问题有非常重要的意义。
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