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27年前的"疑难杂症",将带来拯救数万人的新疗法

2017.9.07

  奔跑,是人类天生的本能。然而,有些人一生下来,就被剥夺了这种权利。杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy,DMD)患者就是这样一群被剥夺了行走权利的人。与“渐冻人”症、“瓷娃娃”病、血友病这些大众熟知的罕见病相比,DMD发病率更高,却鲜为人知。

  杜氏肌营养不良症(DMD)

  杜氏肌营养不良症是最常见的一种肌营养不良症。全世界大约5000个男婴中就有1名患者。患病的儿童从4岁开始出现肌肉无力症状,并迅速恶化,通常在12岁之前失去行走能力。所有DMD患者最终会有呼吸道或心脏衰竭症状,预期寿命只有26岁。目前,DMD没有治愈方法,物理治疗和矫正手术可能有助于改善一些症状。

  杜氏肌肉营养不良症是由于肌营养不良蛋白基因(DMD基因)突变引起,这个基因对维持肌纤维的细胞膜十分重要。因此,科学家正在研究基因疗法,希望能够找到治疗DMD的方法。

  基因疗法是把一个正常的基因送入患者细胞,取代出现突变的基因。对于一些严重的遗传疾病来说,基因疗法能带来根治疾病的希望。

  2016年9月,FDA已经批准了首个杜氏肌营养不良症药物Exondys 51,治疗DMD基因的第51号外显子突变的患者。这些患者大概占所有DMD患者比例的13%。但对于其他患者来说,他们仍然需要有效的治疗手段。

  DMD基因(肌营养不良蛋白基因)的完整编码部分长达14000多个碱基,是人类基因组中第三大基因。它的长度超过了目前基因疗法所使用的病毒能够装载的基因长度的3倍!因此,对于杜氏肌肉营养不良症患者来说,DMD基因的长度是开发基因疗法时难以逾越的障碍。

  27年前1个罕见病例的启示

  现在,一个27年前的发现有望带来治疗杜氏肌营养不良症的基因疗法。

  1990年,来自英国的肌营养不良症研究专家Kay Davies博士发现了一个杜氏肌营养不良症的罕见病例,他竟然活到了61岁,并且还能够在拐杖的帮助下行走!

  通常,DMD基因上的少数几个位点突变就会引起肌营养不良疾病。但是Davies博士记录的这位患者竟然缺失了DMD基因长度的46%(几千个位点)。

  Davies博士和其他科学家从这位61岁的患者身上意识到了一种解决办法,那就是保留基因中最关键功能的部分,而去掉其它不必要的区域。

  2002年时,俄亥俄州立大学(Ohio State University)副教授Scott Harper博士和他的同事Jeff Chamberlain博士成功地将肌营养不良蛋白基因缩短到了约4000个碱基。

  目前,3个不同的美国研究团队据此设计出足够小的微型DMD基因,使其能够被装入病毒,从而送到细胞里发挥治疗作用。

  这种迷你基因疗法,很快就要进入临床试验评估效果。第一项试验将由生物技术公司Sarepta Therapeutics和慈善基金会Parent Project Muscular Dystrophy支持,最快下个月就能在位于美国俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院(Nationwide Children’s Hospital)开始。另两项试验分别来自美国生物技术公司Solid Biosciences和辉瑞(Pfizer),预计将在2017年底和2018年上半年开始。

  科研人员花费了15年时间来开发这种迷你基因疗法,找到一个能够将基因同时送往心肌、隔肌和四肢肌肉的病毒非常困难。此外,大规模的生产这种病毒至今也不是一件容易的事情。支持这项试验的基金会创始人Pat Furlong女士说,她将向全国儿童医院捐赠240万美元用以进行这项试验。这其中的大部分将用于在高科技的洁净室中生产病毒。

  在进入临床试验以前,科学家们已经在大型动物实验中取得了不错的结果。法国基因疗法中心Genethon发表的一项研究显示,接受了迷你基因疗法的狗能够跳过一个小型障碍去抓取一个玩具。

  未来和希望

  尽管即将开始的这3项基因疗法临床试验不会很完美,但是医生仍然希望它可以显著延长患者寿命,改善患者的生活状态,就像27年前那位61岁的患者一样。Scott Harper博士表示:“这将带来戏剧性的变化,我们能够延长这些男孩的生命数十年之久。”

  这3项试验还未正式公布之前,患儿的家长们就已经迫不及待想加入临床试验。在全国儿童医院进行的试验将分为两组,其中一组为3个月到3岁大的婴儿患者,另一组为3到7岁大的幼儿患者。每位患者都将通过静脉注射接受10的15次方个病毒。


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