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睡眠对大脑突触的影响,缺觉会扰乱突触蛋白磷酸化周期

2019.10.12

  最近收到了一条来自读者的吐槽:你们成天说熬夜不好,但是却每天晚上十点半才推送,这是诚心不让我们早睡……

  对不起,我们诚恳道歉(但绝对不改)。不过我们的希望是,大家能看科研结果看困直接睡着(不是

  睡好觉到底多重要?我眼前就有一个现成的例子。因为昨天上线了音频课,亚慧老师半宿没睡,今天早上来了,本来一个广告写得风生水起的好好的人儿,愣是一个字儿都憋不出来,就这么废了。

  那么今天《科学》杂志更新的两篇与睡眠有关的论文就显得非常应景了,两项研究均来自瑞士苏黎世大学和德国慕尼黑大学的合作。第一项研究告诉我们,大脑内与突触有关的三分之二的mRNA和三分之一的蛋白质具有特定的节律,但有趣的是,前者主要受固有的生物钟调控,而后者则几乎全部被睡眠行为调控;第二项研究则进一步讨论了生命活动的主要直接执行者蛋白质,蛋白质的磷酸化活动三成具有固定节律,但是一旦剥夺睡眠,那么98%的节律都会丧失。

  啥意思呢?这么说吧,突触可塑性基本上是一切高级神经活动的基础,像是学习、记忆、行为输出都离不开它。而突触的动态变化离不开各种mRNA、蛋白质大分子的调控。缺觉→节律紊乱→……对吧?

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图源 | 参考资料[3]

  其实我们“一宿不睡”系列写过好多了,熟悉的读者一看就知道,又是生物钟。不过呢,今天要说的其实还真不全是生物钟。

  我们知道,机体整体到细胞个体都存在固定的昼夜节律,这是由基因调控的,也就是我们常说的生物钟;但是呢,节律也不全由基因控制,其他因素也能够影响到它。比如说,肝脏的节律会受进食影响,而提到大脑,那就是睡眠了。

  是的,这里我们要把睡眠和生物钟分开来看,毕竟按常理都是早上清醒晚上困,但如果你前一天像亚慧老师一样熬大夜,那上午九点也能倒头就睡着……

  今天介绍的两项研究亮点就在于,研究者们把生物钟和睡眠压力分开进行了讨论,从而给了我们一些对大脑的新理解。

  这两项研究中,研究者关注的都是小鼠的前脑区域,这是大脑中最复杂、最重要的神经区域,包括海马体、大脑皮层等与认知功能密切相关的脑区。通过生化方法分离突触,结合多组学技术,这两项研究可以说是首次全面地描述了小鼠大脑24小时内数千种mRNA和蛋白质的周期变化。

  下面就来看看具体都有些什么有趣的结果吧~

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  第一项研究呢,首先把目光放在了mRNA上。按照每间隔4小时取样分析,研究者共鉴定出了3104个与前脑突触活动有关的mRNA,其中2085个(67%)具有明显的节律。这个比例是目前研究的所有机体组织中最高的。

  可以看到,mRNA转录在24小时内有两个明显的峰值,分别出现在黎明和黄昏,对,也就是小鼠睡觉和醒来的时候。

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两个明显的峰值分别出现在黎明和黄昏

  这些mRNA都管什么呢?与基因功能集对比,黄昏时段的mRNA主要与突触组织、信号传递、记忆/学习等高级功能有关,黎明时段则主要与新陈代谢、脂质分解、细胞增殖和发育有关。

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两个时段的基因功能分析

  接下来就要人为让小鼠睡不好了。在全天内平均分布的6个时间节点上,研究者剥夺了小鼠4小时的睡眠。这样设计的目的是让不同组的小鼠都能够保持一样的“睡眠压力”,同时也不会影响到第二天的“正常作息”。

  在这种缺觉的条件下,小鼠大约有1/4的mRNA还能够保持原有的节律,剩下的mRNA虽然发生了一定的变化,但是也有了相对来说稳定的新节律。

  当然了,mRNA说到底主要还是个中间人的角色,更直接的生命活动执行者得看蛋白质。蛋白质的情况就很不妙了,研究者发现了3710个有节律的蛋白,结果一旦不让小鼠好好睡觉,这些蛋白中的98%都会失去固定的节律。

  可见,mRNA大概受生物钟调控更多,而蛋白质就十分依赖睡眠了。

  那么蛋白质们具体又是咋个回事?这就得看第二项研究的结果了。

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  这项研究中,研究者们把目光聚焦到了蛋白的磷酸化动态上。在此前曾有科学家发现,在整个儿机体的昼夜变化中,磷酸化的波动远远大于转录组和蛋白质组的波动。考虑到许多突触的功能,比如说细胞膜受体扩散、细胞骨架重构、通道传导都依赖于快速磷酸化,显然蛋白质磷酸化的节律是很关键的。

  果不其然,研究者们在实验中总共追踪了2000余个蛋白的近8000种磷酸肽,结果发现,超过1/4的突触蛋白磷酸化位点都具有固定的节律,而且与蛋白丰度无关。这些磷酸化蛋白除了重要的突触组分之外,还包括大量的激酶。不用多说,激酶几乎是所有细胞过程的关键调节因子,可见其节律在生命活动中的重要地位。

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磷酸化也具有显著的节律特征

  但是,经过与第一项研究相同设计的睡眠剥夺,小鼠的突触蛋白磷酸化节律近乎完全丧失!只有41个蛋白(2.3%)还保持着固定的节律,其中31个是涉及细胞结构、骨架、支架等维持突触完整性和功能的绝对关键,其余近98%完全丢失磷酸化节律的蛋白则涉及了突触功能的方方面面。

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磷酸化蛋白功能分析

  倒也不吓唬大家,其实这两项研究并没有直接关联到小鼠的外在表现,所以我也不敢说少睡几个小时就会变傻什么的;不过另一方面,睡眠与大脑突触功能之间的关联还真是够紧密的,没想到睡眠对相关节律的影响竟然能够达到98%这么高的比例。

  大家还是赶紧关了手机睡觉吧,毕竟虽然这篇论文没说,但其他论文说了,熬夜确实影响容易影响认知、影响代谢、影响免疫……


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