李文辉：新冠病毒大分子药物面临两大挑战
3月16日晚，北京生命科学研究所资深研究员李文辉在《理解未来》科学讲座上解读了新型冠状病毒药物研发的基础知识，他提出新冠病毒大分子药物研发至少还面临两大科学挑战。同时他也指出，随着人类对新冠病毒的研究不断深入，研发出有效药物是很有希望的。
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包括新冠病毒在内，大部分新发病毒都属于RNA病毒。与DNA病毒不同，RNA病毒必须在细胞质里面连续地、活跃地复制，才能长期存在于细胞中。
“这意味着RNA病毒中任何一个关键酶或关键蛋白缺失或者被损伤，病毒都不能进行连续的复制。”李文辉说，“因此从病毒学角度来讲，RNA病毒只要研究得足够深入，找到合适的靶点，就可以像丙肝病毒一样被消灭。”
冠状病毒是已知最大的RNA病毒，最大的基因组则意味着有最多的靶点。但为何时至今日，SARS、MERS等人类冠状病毒仍然缺乏广泛认可的特效药？
针对这一问题，李文辉向《中国科学报》解释，“主要原因是持续性的投入不足，以及并未成为研发的重点目标。”“我个人认为，随着人类对新型冠状病毒进行深入研究，是可以找到有效靶点，从而有效进行药物治疗的。”他说。
目前学界非常关注冠状病毒的两个重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。目前应用于新冠病毒感染患者治疗的克力芝等药物是蛋白酶抑制剂，而瑞德西韦则是RDRP抑制剂。当前，这些小分子抗病毒药物的“老药新用”被视为对抗新冠病毒感染最可及的手段。
在此次讲座上，李文辉则强调了大分子药物的重要性。相对于小分子药物，大分子药物具有给药次数少、安全性高，耐药屏障高，不受免疫优势表位影响等优势。而且对婴幼儿、老年人等疫苗接种反应不好的群体也有效。但与此同时，大分子药物也存在给药方式不便、生产工艺复杂、成本比较高等问题。
“抗新冠病毒的大分子药物本质上可以分为两种：抗体和融合蛋白，它们作用机制的共同点是阻断新冠病毒和ACE2的结合。”李文辉说，“其中抗体的技术已经比较成熟，但缺点是病毒对抗体容易产生突变，从而使抗体作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白则可以‘以不变应万变’，但缺点是工艺复杂。”
李文辉表示，对新冠病毒来说，大分子药物面临的最主要挑战有两个。
首先要清楚新冠病毒是否有细胞和细胞间的传播，是否可以避开受体结合进入细胞。以HIV病毒为例，这种病毒存在的细胞间传播会妨碍大分子药物的作用效率。李文辉表示，根据以往对其他冠状病毒的研究，新冠病毒存在利用糖类分子进行细胞间扩散的概率，但是这个概率不大。
其次要确认新冠病毒是否存在抗体依赖的病毒感染增强效应（ADE）。ADE效应在登革热病毒感染中表现突出，结合非中和性抗体的登革热病毒可以通过旁路进入巨噬细胞并进行增殖。存在ADE时，当第二次感染，尤其是和第一次感染的病毒株不一样时，第二次感染的症状会更严重。
“我们目前并不知道新冠病毒是否存在这种ADE效应。”李文辉说，“但是对SARS病毒和MERS病毒已有研究发现，S蛋白的低亲和力抗体虽然可以介导病毒进入免疫细胞，不过病毒并不能发生活跃复制，最终只发生‘流产感染’。”他表示，进一步研究新冠病毒是否存在ADE效应，将为抗体治疗和疫苗研发提供重要的参考依据。
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