过去几年，PD-1、PD-L1、CTLA4抗体药物的批准上市，激发了全球范围内针对免疫检查点的单克隆抗体药物研发热潮。随着肿瘤免疫研究的不断深入，免疫治疗已经进入了一个新的阶段。双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）由于其独特的优势也逐步在药物研发大舞台占据一席之位。免疫逃逸往往伴随着多种不同或重叠的机制，而单一抗体只结合一个特定靶点，使得治疗效果被打折扣。BsAb做为一种工程化抗体，能够同时结合两个抗原表位，阻断或激活双靶点信号通路，介导免疫细胞对肿瘤细胞更好的杀伤，因此可能会获得比单一抗体甚至抗体联用更好的临床治疗效果。

据不完全统计，国内外近40家单位已经在免疫检查点双特异性抗体展开布局，10个免疫检查点双特异抗体处于临床阶段，热门研究靶点主要集中在CTLA4/PD-1/PD-L1/OX40/4-1BB/CD40。

以下是各靶点相关的双特异性抗体进展情况：

1. CTLA4靶点相关BsAb

CTLA4靶点相关BsAb已有5个抗体处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，国内康方生物、康宁杰瑞在此靶点研发速度较快，占据先机。共有9个双抗药物在此靶点进行深入开发，其中4个为CTLA4-PD-1 BsAb。

2. PD-1/PD-L1靶点相关BsAb

PD-1和PD-L1靶点 相关BsAb开发超过30个，成为实力热门靶点。与PD1进行组合的靶点中PD1-CTLA4最多，同时包括其他如LAG3，TIM3，CD47，BTLA抑制性靶点，及OX40，41BB，ICOS，GITR，CD27激活性靶点组合。国内药企杭州尚健、康方生物、北京韩美药品、信达生物、江苏恒瑞、宜明昂科均有所布局，目前处于临床前研究阶段，尚未获得临床批件。

3. OX40靶点相关BsAb

6个OX40靶点相关BsAb在研发阶段中，其中与PD-1/PD-L1组合的占50%左右。

4. 4-1BB及CD40靶点相关BsAb

4-1BB-PD-L1靶点BsAb为组合最多的形式，目前均处于临床前开发阶段。

从上述数据看，BsAb 开发正在快速发展中，国内外药企研发速度逐渐缩短差距，在免疫治疗领域内具有很强的研发潜力。但目前多数BsAb尚处于临床前研发阶段，距离上市产业化还面临很多的挑战，期待不久的将来有望获得更多有效的抗体治疗药物，治疗多种癌症和自免适应症。

B-hCTLA4/hOX40双人源化小鼠

利用B-hCTLA4/hOX40双人源化小鼠进行抗体联用药效实验

Fig.1 将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hCTLA4/hOX40纯合小鼠皮下，待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=8)。

结果显示：抗CTLA4抗体（Yervoy）与抗人OX40抗体联合用药组与单独用药组相比表现出更为明显的肿瘤抑制效果，证明B-hCTLA4/hOX40小鼠是评估CTLA4与OX40抗体联合用药的有力工具。A. 肿瘤平均体积±SEM，B. 小鼠平均体重±SEM。

参考资料：

Cortellis数据库

Beck, A., Wurch, T., Bailly, C., & Corvaia, N.(2010). Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Reviews Immunology, 10(5), 345–352.