肿瘤标志物临床应用的指导原则（四）

结　肠　直　肠　癌

　　在美国结肠直肠癌的死亡人数约占癌症总死亡人数的11%，仅次于肺癌。根据美国癌症协会的统计，2002年将有148,300例新增病例，预计将有56,600人死于结肠直肠癌。早期诊断出的结肠直肠癌的5年存活率约为90%，但大多数的病例是在癌症扩散后才诊断出来，已没有治愈的可能。筛查对于结肠直肠癌的控制是极为关键的，因为早期诊断和腺瘤切除可以大大提高患者的存活率。由于肿瘤标志物缺乏特异性而对于人群的筛查不起作用，但在预测复发和治疗效果方面的作用却十分重要。

结肠直肠癌早期诊断的指导原则

　　美国癌症协会在二十年前就提倡进行结肠直肠癌的筛查并颁布了早期诊断的指导原则。2001年修订的指导原则中包括了对一般危险性和高危险性（危险度是一般人的两倍）人群分别进行筛查的内容。由于直肠检查的实用性较低，指导原则也允许使用更灵活的方法以达到筛查的目的。

　　大多数发展为结肠直肠癌的病人（75%）表现出非特异的危险因子而被认为具有平均危险性。具有平均风险性的50岁或50岁以上的成人，首选每年进行一次粪便隐血检测（FOBT），可以将死亡的危险性降低大约三分之一。其他的筛查方法还包括5年进行一次乙状结肠镜检查或双对比钡餐检查。乙状结肠镜检查被认为是乙状结肠镜触及范围内最可信的肿瘤检查方法，结合FOBT，可以检查出肠内任何地方的肿瘤。双对比钡餐检查是对整个肠道进行放射性检查，但这种方法对于检查较小的肿瘤缺乏灵敏度。直肠镜检查是最灵敏的检查方法，建议结肠直肠癌中等危险性者每10年检查一次，疾病确诊后应缩短检查时间。

　　结肠直肠癌高危个体是指那些肠炎患者、家族性息肉腺瘤患者、遗传性非息肉直肠癌患者或有癌症家族史的个体。高危个体更倾向得益于疾病的早期诊断。他们在许多情况下要求特殊的检查方法并更加强调后续的跟踪随访。有结肠直肠癌家族史的个体结肠直肠癌发病的危险性比一般人高大约两倍并且大约早10年发病。建议有家族史的人应从40岁起进行检查。

癌胚抗原（CEA）在结肠直肠癌中的应用

　　美国临床肿瘤协会（ASCO）的专家已制订出结肠直肠癌肿瘤标志物的应用指导原则。CEA被考虑作为肿瘤标志物，但其在结肠直肠癌的检测和诊断方面不起作用。虽然CEA可以偶然鉴定出结肠直肠癌的病人，但因其假阳性太高而无法令人接受。另外，没有证据表明用CEA进行筛查可以对成活率产生影响。ASCO的专家不建议CEA用于结肠直肠癌的筛查，但总体上同意CEA在结肠直肠癌病人的治疗、辅助预后判断、监测复发、评价治疗应答等方面的初步作用。EGTM也有相似的建议。

手术前和手术后的CEA检测

　　ASCO专家建议，要求结肠直肠癌病人手术前进行CEA的检测，因为检测结果可能对于补体的病理期以及外科手术治疗的预后指示有用。最近，美国癌症协会建议，CEA应包括在直肠结肠癌的TNM分类系统中。

　　许多研究结果都表明，手术前异常的CEA值和疾病复发的高危性以及不良的预后有关。然而，除了指示危险性的升高，没有证据表明病人可能从仅根据手术前异常的CEA水平而进行的辅助治疗中得益。在特定的研究中，一定的CEA水平对Dudes B期的病人（大约40～50%的病人具有侵害性疾病）可以显示出其预后，建议这类病人进行辅助化疗。不管CEA的检测是否能进行疾病的确诊，但病人的确可以得益于辅助的化疗。手术后CEA水平的升高也指示预后不良，但在大多数情况下并没有临床相关性。建议手术后不要马上进行CEA的检测。

外科手术后进行CEA的监测

　　作为无症状患者疾病复发的指标，CEA的作用十分有限。CEA水平的升高通常预示着几个月后病情的发展，并且可能是潜在的疾病治疗后复发的信号。对于确定结肠直肠癌病人病情的复发，CEA报导的灵敏度大约为80%（17～89%），特异性大约为70%（34～91%）。CEA是肝和腹膜后疾病最灵敏的检测指标，但对于局限性的、腹膜或肺部疾病灵敏度较差。

　　有报导认为，缓慢升高的CEA指示疾病在局部区域的复发，而CEA水平的快速升高则提示肝转移；进行CEA的跟踪检测可以使直肠癌患者更多受益，因为直肠癌患者更易局部复发。

　　如果能在早期诊断出肿瘤的肝转移并进行切除，就可以提高病人的存活率和生活质量。ASCO的专家建议，转移到肝部的肿瘤切除后，将CEA作为临床指标在手术后进行监测，Ⅱ期或Ⅲ期病人确诊后每2个月或3个月进行一次CEA检测，持续2年。如果确定CEA异常，在开始治疗前，应首先考虑肿瘤的转移。

对化疗后或病情晚期的病人进行CEA的监测

　　虽然外科手术是直肠结肠癌最有效的治疗方法，但化疗（用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑）所起的作用尤其对病情晚期的病人越来越大。CEA的检测结果可以用于评价治疗应答，以及在肿瘤的转移不易被其他方法测出的情况下，用于肿瘤转移的评估。需要注意的是，使用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑治疗后，会引起暂时性的CEA水平升高。

　　CEA不能单独用于决定治疗方案和治疗时间，但可以用于评价疾病的状况以及为其他的临床诊断提供信息。在肿瘤转移的病例中，CEA确实可以反映肿瘤的活性，帮助医生了解病情并有效地实施治疗。虽然CEA对于晚期病人的治疗所起的作用还没有形成统一的意见，但NACB、ASCO和EGTM都建议CEA用于治疗应答的监控。

　　ASCO的专家认为，CEA是监测病人病情发展的标志物，但对于治疗应答的监控，仅有血清学的检测结果是不够的。ASCO和EGTM建议，应在治疗前就进行CEA的检测，治疗后每2个月或3个月检测一次，至少持续2年。

　　在缺乏其他确切的诊断标准的情况下，两次连续超过参考值上限的CEA检测结果可以证明病人病情有所发展。

　　EGTM的观点是，CEA用于已确诊的结肠直肠癌病人的监测，指示治疗后无症状病人病情的复发，以便及时进行手术治疗。另外，进行CEA的监测可以延长放射性检查的间隔，这样就减少了放射性检查的次数，降低了病人的花费。结肠直肠癌病人的监测应遵循以下原则：

１、CEA水平的升高通常仅发生于病情晚期的病人
２、并不是所有结肠直肠癌病情复发的病人CEA都会升高
３、在某些情况下高水平的CEA和疾病的复发并不相关

NACB和EGTM关于CEA在结肠直肠癌临床中应用的建议

1． 不建议用CEA检测进行结肠直肠癌的筛查。
2． 在结肠直肠癌病人外科手术前进行CEA检测有助于评价病人的病理状况和确定治疗方案。
3． 手术后不应立即进行CEA的检测。
4． 肝转移的肿瘤切除手术后，可以将CEA的检测结果作为临床指标。
5． 可以在治疗过程中进行CEA的检测以对治疗应答和病情的发展进行监控。

神经内分泌肿瘤（嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、类癌瘤）

　　神经内分泌肿瘤生长于神经嵴，包括嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌、胰岛细胞癌、类癌瘤和Merkel细胞瘤。神经内分泌肿瘤的一个重要的临床特征是它们都产生和分泌过量的生理活性物质，这些物质通常存在于血液和尿液中，但浓度较低并且没有生理活性。在许多情况下，肿瘤标志物水平的升高是和病理情况相关的，这一特点可以用于疾病的诊断。表5中列出了与不同神经内分泌肿瘤相关的肿瘤标志物。

表5. 神经内分泌肿瘤及其相关的肿瘤标志物

　　每一种肿瘤的标志物应该能够确定该种肿瘤的存在。肿瘤标志物连续正常水平的检测结果并不能完全排除肿瘤的存在。肿瘤标志物的实验室检测对于神经内分泌肿瘤的诊断具有重要的辅助作用。

儿茶酚胺

收集尿液进行儿茶酚胺的检测

　　收集24小时的尿液样本后应立即放置于冰箱中保存。用6N的HCl调样本的pH至2～4，样本进行测定时pH不应低于2，否则会产生干扰。如果将HCl先加入盛尿液的容器中，那么按成人1～ 2L /24小时的尿液量计，加入6ml 6N的HCl就可达到满意的效果；儿童的尿样应另外进行pH值调整。

收集血浆进行儿茶酚胺的检测

　　病人在进行肝素抗凝血样本采集前，应清醒并仰卧30分钟。样本采集后应立即置于冰浴中并尽快进行离心。样本在 -70℃ 下可以稳定6～8小时，但在室温或 4℃ 条件下不稳定。

影响儿茶酚胺检测结果的医源性相关问题

　　药物治疗会引起尿液儿中茶酚胺含量的极度升高（有时是不可预料的）而对实验产生干扰。如α-甲基多巴干扰多巴胺的含量、MAO抑制剂影响儿茶酚胺的生理水平；病人接受异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素和拉贝洛尔治疗后不能进行血浆儿茶酚胺的定量检测。 儿茶酚胺的参考值范围 用高效液相色谱法（HPLC）进行儿茶酚胺的检测，其年龄相关的参考值范围见表6。

表6.各年龄组儿茶酚胺的参考值范围（HPLC法）

香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）

　　收集尿液进行VMA和HVA的检测 与检测儿茶酚胺一样，收集24小时的尿液样本。VMA和HVA也可以用随机样本进行检测，结果报告尿肌酐中VMA或HVA的比率。

影响VMA和HVA检测的医源性相关问题

　　一些药物对VMA和HVA的影响不可预测。在正常的VMA水平下儿茶酚胺含量的显著升高提示病人摄入了甲基多巴，甲基多巴可以经过代谢生成α-甲基去甲肾上腺素。

用高效液相色谱法（HPLC）进行VMA和HVA的检测，其年龄相关的参考值范围见表8。

表8. VMA和HVA年龄相关的参考值范围（HPLC法）