其他考虑因素

研究需求和差距

对于BRCA1/2突变的风险评估和基因检测的研究，主要侧重于经由转诊中心高度选择女性的近期疗效。为了确定基于人群的风险评估和基因检测的最佳策略，需要将研究更多关注于BRCA1/2突变的流行情况以及突变对于普通人群、不同种族和BRCA1/2突变相关血统的影响。由于风险评估主要基于家族史，因此需要进行更多研究以明确对家族史未知的女性应如何进行BRCA1/2突变风险评估。需要进一步开展研究包括针对风险筛查的方法和策略的效果比较试验，以改善高危人群进行遗传咨询和BRCA1/2基因检测的渠道。

了解采用何种方法来传递遗传咨询最有效，包括增加农村或其他资源受限地区遗传咨询获得性的方法。临床医生和方案类型的比较试验可以解决这些问题。基因检测结果对个人及其亲属的影响有待深入研究，需要采用标准化方法和不同研究人群进行设计完善的调查。

扩大的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感性遗传咨询的患者或接受BRCA1/2突变检测人群数据库或注册表，可以提供癌症预测指标以及对干预措施反应的相关有用信息。此外来自不同社会经济、种族/族裔群体的女性数据仍待补充。

对于携带BRCA1/2突变的女性，尚需对提高筛查频率和降低乳腺癌风险药物的有效性，干预年龄对改善长期预后的影响进行研究。该研究将增强基于遗传风险信息所提供的干预措施的相对益处和危害的了解。

讨论疾病的负担

对于美国女性来说，乳腺癌是仅次于非黑色素瘤皮肤癌之后的最常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。2017年，有252710名美国女性被诊断患有乳腺癌，其中40610名死于癌症。在美国，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因。2017年，有22440名妇女被诊断患有卵巢癌，14080名因病死亡。据估计，BRCA1/2突变发生率在普通人群中为1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。

BRCA1/2潜在有害突变的发生率在不同人种中存在差异。据估计，其发生率在普通女性人群中为0.2-0.3％，6.0％的女性癌症患者在40岁以前发病，而德系犹太普通女性BRCA1/2突变的发生率达2.1％。在一项针对研究对象为具有乳腺癌或卵巢癌家族史而进行的荟萃分析显示，BRCA1突变发生率为13.6％，BRCA2突变发生率为7.9％，而具有家族史的研究对象所携带的任意突变发生率为19.8％。

评价范围

为了更新2013年的建议，USPSTF委托了系统性评价对从未被诊断患有BRCA相关癌症的无症状女性以及已完成治疗并且现在被认为没有癌症的既往诊断为乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的人群进行风险评估、遗传咨询的妇女进行BRCA1/2 潜在有害突变检测。USPSTF还审查了降低携带BRCA1/2 有害突变的妇女患乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌风险的干预措施，包括提高筛查频率（如，更早期和更频繁的乳腺X线摄影或磁共振成像[MRI]），药物治疗（如，他莫昔芬、雷洛昔芬或芳香酶抑制剂）和降低风险的手术（如，乳房切除术或输卵管-卵巢切除术）。虽然男性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤与BRCA1/2 突变有关，但对于这些类型癌症的讨论超出了本建议的范围。

家庭风险评估的准确性

USPSTF评价了家族风险分层工具的研究，这些工具可用于初级保健机构，以确定BRCA1/2 潜在有害突变的可能性。这些工具主要供未接受过遗传性癌症风险评估的医疗保健临床医生使用，以指导转诊至遗传咨询并进行更明确的评估。一般而言，这些工具可以获得与BRCA1/2 突变可能性增加相关因素的信息，包括癌症的家族史和个人史（包括癌症类型和诊断年龄）以及血统（德系犹太）。由于风险评估主要基于家族史，因此对于未知家族史的女性应当如何评估BRCA1/2 突变风险尚不明确。

已在研究中验证的模型包括安大略省家族史评估工具（表1），曼彻斯特评分系统（表2），推荐筛查工具（表3），谱系评估工具（表4），7-问题家族史筛查工具（表5），国际乳腺癌干预研究工具（也称为Tyrer-Cuzick）（表6）及其变量表。USPSTF发现这些工具是临床上有用的预测指标，可以将其人工转化进行遗传咨询。与其他模型或研究中的基因检测结果相比，尽管仅在一项研究中对某些模型进行了评估，这些工具的灵敏度估值介于77％到100％之间，受试者操作特征曲线下的面积介于0.68到0.96之间。USPSTF在对一项完整版BRCAPRO（遗传咨询师使用）进行评价后，紧跟着对另一项针对初级保健临床医生设计的精简版BRCAPRO（如BRCAPRO-LYTE）的研究进行评估，发现该顺序测试方案同样可鉴定出与完整版BRCAPRO数量相当的BRCA突变携带者。USPSTF认为每一种风险评估工具都具有优势和局限性，并且没有充分的证据推荐任意一种优于其他。

遗传咨询、基因检测和干预的有效性

为了解遗传咨询的全部益处和危害，USPSTF评价了关于测试前咨询和测试后咨询、BRCA1/2 突变测试和干预的研究。

测试前咨询和测试后咨询

USPST F评价了28项进行了测试前咨询的研究。这些研究对与BRCA相关癌症遗传咨询相关的心理不适进行评价，包括对癌症的担忧（17项研究），焦虑（13项研究）和抑郁（7项研究）。结果显示，总体上测试前遗传咨询对乳腺癌的担忧，焦虑和抑郁症状或有减轻或者没有影响。其中22项研究检验了受试者通过测试前咨询对癌症风险的理解，大多数报告表明受试者理解力增加（14项研究），或认为测试前咨询与风险的理解之间无关联（6项研究），一项研究报告受试者理解力降低，另一项研究则显示多样性的结果。在5项研究中报道了遗传咨询对BRCA1/2 突变检测意向影响，有4项研究表明检测意向降低，有1项研究表明检测意向增加。

虽然有几项研究将管理方案的讨论作为测试前咨询过程的一部分，但没有一项研究评估收到检测结果后进行的咨询的益处或危害。

BRCA1/2突变检测

在一项研究对象为德系犹太血统女性和男性的高质量试验（n = 1034）中，对基于人群的BRCA1/2 突变检测与基于家族史的检测结果进行了评估。结果显示，与基于符合家族史标准的人群的检测相比，基于人群的创始人突变检测策略可以检测到更多的BRCA1/2 突变携带者。然而，由于临床结果没有被报道并且并非所有研究对象都参与BRCA1/2 突变检测，因此无法确定该策略的准确性。基因检测通常可影响受试者的感知风险，BRCA1/2 突变携带者对患乳腺癌和卵巢癌的感知风险增强，而检测阴性者的感知风险相对降低。

干预

研究可降低BRCA1/2突变携带女性癌症风险的干预措施，包括更早期、更频繁的癌症筛查（如乳腺MRI或X线摄影）；使用降低风险的药物（如，选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂）；和降低风险的手术（如，乳房切除术或输卵管-卵巢切除术）。

USPSTF评价了11项使用选择性雌激素受体调节剂和芳香酶抑制剂的随机临床试验，尽管没有一项是专门针对BRCA1/2突变携带女性的。荟萃分析的结果表明，使用他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香酶抑制剂可显著降低浸润性乳腺癌的发病率。在5年治疗期内，使用他莫昔芬后浸润性乳腺癌发病率小于7例/每1000名女性（4项试验），使用雷洛昔芬后浸润性乳腺癌发病率小于9例/每1000名女性（2项试验），使用芳香酶抑制剂后浸润性乳腺癌发病率小于16例/每1000名女性（2项试验）。在药物头对头比较试验中，他莫昔芬比雷洛昔芬更能降低浸润性乳腺癌发病风险（相对风险RR:1.24 [95％CI，1.05-1.47]）。在提供长期随访数据的两项试验显示，他莫昔芬停药后降低患乳腺癌风险的时间至少可维持8年。所有药物均可降低雌激素受体阳性浸润性乳腺癌发病率，但对雌激素受体阴性浸润性乳腺癌无影响。乳腺癌特异性死亡率和全因死亡率没有降低。

在一项女性乳腺癌高风险者和BRCA1/2突变携带者的队列研究表明，降低风险的手术如乳房切除术（6项研究）、卵巢切除术（7项研究）、或输卵管卵巢切除术（2项研究）与乳腺癌或卵巢癌风险降低相关。双侧乳房切除术可降低乳腺癌发病率90％-100％，降低乳腺癌死亡率81％-100％。卵巢切除术可降低卵巢癌发病率81％-100％。一般来说，卵巢切除术或输卵管-卵巢切除术与降低乳腺癌风险之间没有关联，但也有部分研究报道年轻女性（年龄<50岁）可通过此类手术降低乳腺癌风险。

USPSTF未发现有研究显示出提高筛查频率可对BRCA1/2突变携带女性发生BRCA相关癌症的临床结果产生益处。

遗传咨询、基因检测和干预的危害

USPSTF评价了基因检测结果对心理的影响。有九项研究评估了基因检测后对乳腺癌的担忧或心理困扰，其中7项研究表明担忧增加，尤其是BRCA1/2突变携带者，另外2项研究则表明担忧减轻；关于基因检测与焦虑情绪关系的研究结果参差不齐，其中4项研究表明焦虑增加，2项研究表明焦虑减轻以及 6项研究显示基因检测与心理影响没有关联；还有两项研究观察到未经基因检测的女性与被检测女性相比，前者焦虑程度较高。在评估抑郁症的8项研究中，没有一项报道基因检测后焦虑情绪会增加。

对乳腺癌和卵巢癌进行提高筛查频率与假阳性结果、增加额外的影像学检查以及对无癌症女性采取不必要的手术存在一定关联。在一项对具有BRCA1/2潜在有害突变或具有BRCA1/2突变一级亲属的女性进行回顾性分析发现，使用乳腺X线摄影筛查者比使用MRI筛查者更有可能增加额外的影像学检查。在两项研究中对研究参与者（18％-100％为BRCA1/2突变携带者）采用乳腺X线摄影和MRI的方法进行乳腺癌筛查以及检查结果比较，研究发现MRI与假阳性率存在较高的相关性（MRI vs. X-ray假阳性率：第一轮筛查为14％ vs. 5.5％；P <.001122；另一项研究为15％ vs. 11％）。使用经阴道超声对卵巢癌提高筛查频率也表现出较高假阳性率（3.4％）。对于无癌症的BRCA1/2突变携带女性进行的第二项研究表明，采取每年一次的经过阴道超声和血清肿瘤标记物癌症抗原125（CA125）筛查，诊断性手术率为55％。大多数女性进行MRI、乳房X线摄影或临床乳腺检查的筛检后无焦虑症状，而被召回做额外检查的女性则被报道出现短暂性焦虑。

在8项安慰剂对照试验以及1项他莫昔芬和雷洛昔芬的头对头比较试验中，研究报道了降低乳腺癌风险药物的危害。与安慰剂相比，雷洛昔芬和他莫昔芬增加静脉血栓栓塞症风险。在头对头比较试验中，雷洛昔芬引起的事件比他莫昔芬更少。他莫昔芬后与子宫内膜癌的风险升高有关（4例/每1000名女性），雷洛昔芬或芳香酶抑制剂则未观察到此现象。与安慰剂或雷洛昔芬相比，他莫昔芬还可升高白内障的风险。他莫昔芬引起的最常见不良反应包括血管舒缩症状和阴道分泌物增多、瘙痒或干燥；雷洛昔芬的副作用包括血管舒缩症状和腿部痉挛。

在13项关于乳房切除术的研究和9项卵巢切除术或输卵管-卵巢切除术的研究中报道了与外科手术干预相关的危害，其中大多数研究规模较小且结果参差不齐。乳房切除术的并发症发生率为49％-69％，并发症包括麻木、疼痛、刺痛、感染、肿胀、乳房硬化、出血、组织血肿、重建失败、呼吸困难、血栓形成和肺栓塞。与卵巢切除术/输卵管-卵巢切除术相关的术后并发症包括出血、疼痛、感染和血肿形成，在一项研究中报道约1%-3%的女性发生此类并发症。在另一项关于BRCA1/2突变携带者的小型研究报道了大多数女性出现血管舒缩症状恶化和性功能减退。有研究对接受降低风险乳房切除术后的女性（7项）和接受降低风险的卵巢切除术/输卵管卵巢切除术后的女性（3项）的心理结果进行报道，通常报道的症状包括躯体形象不认可、性活动/满意度减退、一般心理健康受抑（出现焦虑/抑郁症状）；然而，其中许多症状都是短暂。

净收益大小的估计

有充分的证据表明，对于家族史或个人史与BRCA1/2基因有害突变风险增高相关的女性，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施将带来适当的益处。

有充分的证据表明，对于家族史或个人史与BRCA1/2基因有害突变风险增高无关的女性，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施的收益甚微、甚至没有。

USPSTF发现有充分的证据表明，进行风险评估、遗传咨询、基因检测和干预措施可造成的危害仅为小到中等。

对于家族史与BRCA1/2基因有害突变风险增加相关的女性，USPSTF得出中度确定性结论是进行风险评估和转诊至遗传咨询，进一步考虑进行基因检测、检验和干预措施所带来的净收益大于危害。对于家族史与BRCA1/2有害突变风险增高无关的女性，USPSTF得出中度确定性结论是进行风险评估和转诊至遗传咨询，进一步考虑进行基因检测、检验和干预措施所带来的危害大于益处。

证据如何符合生物学解释？

BRCA1和BRCA2基因是肿瘤抑制基因。这些基因的有害突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关。遗传性BRCA1/2潜在有害突变的携带者罹患乳腺癌、卵巢癌和其他类型BRCA相关癌症的风险大大增加。基因检测能够识别这些突变。可通过数种可行的方式来降低突变携带者的患癌症的风险。

回应公众意见

本建议的草案于2019年2月19日至3月18日在USPSTF网站上发布，以征询公众意见。在回应公众意见时，USPSTF就有关风险评估的语言进行解释，并纳入了有关建议中所用风险评估工具的其他信息。还重新整理语言，申明该建议包括已经完成治疗并被认为治愈的、具有BRCA相关癌症个人史的女性。

公众意见要求将正在考虑的人群扩大到包括其他BRCA相关癌症，如胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌以及男性乳腺癌。USPSTF认可BRCA1/2突变与胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等癌症存在关联。然而，该建议的范围仅限于预防乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌，因为已得到证实预防上述癌症可获得净收益。USPSTF没有对男性有关风险评估、遗传咨询和基因检测的益处或危害的证据进行评价。

一些公众意见要求对与较新的基因检测方案有关的建议进行修改。包括使用多种基因测试板以及使用直接面向消费者的测试，在本建议中补充包括与癌症风险增加相关的其他基因突变（如，TP53，ATM，PALB2）。USPSTF承认，多基因检测平台的渠道越来越多，然而多基因平台中鉴定出的病理性突变的临床意义需要进一步研究。同时鉴于这些突变的人群发生率相对较低，目前考虑的证据仅局限于有中度外显率的基因。USPSTF的建议是侧重于BRCA1/2突变，因为其突变发生频率更高且这些发现需要临床处理。USPSTF未发现使用直接面向消费者测试的益处或危害的证据。目前国家综合癌症网络指南建议，在专业遗传知识的背景下可于测试前和测试后提供多基因检测。USPSTF着重强调，净收益依赖于配合检测结果的遗传咨询，包括直接面对消费者的测试结果。

对旧版USPSTF建议进行更新

在2005年和2013年，USPSTF建议将家族史与BRCA1/2基因潜在有害突变风险增加相关的女性转诊至遗传咨询和评估检测结果。它还建议不要对家族史与BRCA1/2基因潜在有害突变风险增加无关的女性进行常规转诊至遗传咨询或常规进行BRCA1/2突变检测，本建议声明与USPSTF之前的建议保持一致。

自2013年以来，BRCA1/2基因突变检测的有效性已经建立，并且对既往评价的干预措施（如降低风险的药物和手术）的潜在益处和危害通过长期随访已研究透彻。此外，对新的影像技术（乳腺MRI）、外科手术（输卵管-卵巢切除术而非单纯卵巢切除术）以及药物（芳香酶抑制剂）进行了更多的研究。更新后的建议扩大了符合筛查条件的人群，包括纳入已完成治疗并且现在被认为没有癌症的既往诊断为乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的女性；更明确地将BRCA1/2突变（即，德系犹太的创始人突变）相关的血统作为一项风险因素。

其他建议

国家综合癌症网络为遗传咨询和基因检测提供了具体标准。美国医学遗传学会和美国临床肿瘤学会建议，仅在个体患有个人或家族癌症史提示遗传性癌症易感性时才对BRCA1/2突变进行检测，该检测可以得到充分解释，结果将有助于管理。美国妇产科医师学会建议，进行遗传性癌症风险评估并在必要时转诊给癌症遗传学专家。妇科肿瘤学会建议，基于个人或家族病史对癌症遗传易感的个体应该接受遗传咨询。美国乳腺外科医师协会建议，具有乳腺癌病史的所有患者都可以进行基因检测。国家健康和护理卓越研究所建议，医疗保健专业人员除了多数情况下积极寻找和确认患者的乳腺癌家族史外，还应当回应患者的担忧。建议在某些情况下，包括当患者对其乳腺癌亲属担忧时，在初级保健机构中应当采用一级和二级家族史来评估风险。如果家族史中危险因素被确定，建议转诊至二级保健机构。欧洲肿瘤内科学会遵循国家健康和护理卓越研究所的初步风险评估建议以及实行遗传咨询和检测的时机决策。

【翻译来源】

JAMA. 2019;322(7):652-665. doi:10.1001/jama.2019.10987

参考文献和表（略）