近期，国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》在线发表了中科院上海高等研究院、中科院上海有机化学研究所、上海交通大学和加州大学圣地亚哥分校等处的一项研究成果，题为“A novel bioavailable BH3 mimetic efficiently inhibits colon cancer via cascade effects of mitochondria”。 在这项研究中，研究人员发现了一种新的棉酚衍生物——ch282-5，通过特异性和竞争性地结合Bcl-2家族抗凋亡蛋白的BH3结构域，可选择性地诱导结肠癌细胞死亡。延伸阅读：一个蛋白是结肠癌的“双刃剑”。

　　中科院上海高等研究院肿瘤靶向治疗实验室的郭方（Fang Guo）研究员和加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心的林心建（Xinjian lin）博士，是本文共同通讯作者。郭方研究员博士1998年毕业于日本医科大学，曾经在美国加州大学Irvine分校、圣地亚哥分校从事博士后研究，日本肿瘤学会会员、美国癌症学会会员，2013年至今任中科院上海高等研究院系统生物学实验室研究员。长期致力于肿瘤侵袭和转移份子机制研究、肿瘤靶向药物开发和肿瘤基因疫苗和细胞疫苗开发等研究。曾经在PNAS、Journal of National Cancer Institut、Molecular Cell、PLOS ONE、Nature Cell Biol等国际学术期刊发表论文多篇。

　　Bcl-2家族的促存活蛋白，在多种人类肿瘤中高表达，与肿瘤发生、肿瘤增殖、转移和化疗抵抗相关。因此，靶定Bcl-2引起了癌症药物开发者的关注。近年来，Bcl-2小分子抑制剂（如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070）已进入临床试验。棉酚，来源于棉籽油的一种多酚，是第一个发现的抑制Bcl-2家族蛋白的天然化合物。核磁共振（NMR）和荧光偏振竞争结合实验表明，棉酚可结合肿瘤细胞中Bcl-2家族抗细胞凋亡蛋白质的BH3结构域，从而引发caspase依赖性的细胞凋亡事件。然而，棉酚的临床应用，因其毒性问题（最有可能是由于两个活性醛基以及其高疏水性）而受限。因此，棉酚的许多衍生物已经生产出来，包括已进入临床试验的AT-101和ApoG2。

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　　该研究小组以前报道了一种棉酚衍生物，命名为“compound-7”（6-apa-na-gossyplone）作为Bcl-2抑制剂，显示出与Bcl XL（KI = 1.76μM）的BH3结构域的竞争性结合，引起促凋亡蛋白Bim、Bax的释放，并最终导致细胞凋亡。Compound-7不仅可在体外抑制多种癌细胞系的生长，而且可在体内抑制肿瘤生长，比天然棉酚的毒性小。更重要的是，在结肠癌模型中，compound-7能在体外和体内增强5-FU的抗肿瘤作用。然而，compound-7的log P值是8.33，说明其可怜的吸收性和渗透性，限制了可能的临床应用。compound-7的稳定性也不明显。

　　联合疗法是一种常见的癌症临床治疗策略。两种或两种以上的化疗药物，不仅增加了细胞毒性，而且也降低了耐药性和副作用。当前的结肠癌临床治疗，使用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的组合，这两者都是DNA损伤剂。因此，迫切需要为结肠癌的治疗寻找和开发新的靶向药物。越来越多的证据表明，一个单一的BH3 mimetic，可能不足以作为癌症患者的单药治疗，最好的临床结果可能要通过适当的药物组合来实现。ABT-737或ABT-263与自噬抑制剂等靶向药物的组合，已被证明对临床前和临床癌症治疗是有益的。

　　在这项研究中，研究人员发现了一种新的棉酚衍生物——ch282-5，通过把棉酚的活性醛基变成酮基来减少副作用，并用牛磺酸钠取代棉酚的R基团，来增强亲水性。他们发现，ch282-5通过特异性和竞争性地结合Bcl-2家族抗凋亡蛋白的BH3结构域，可选择性地诱导结肠癌细胞死亡。线粒体自噬的抑制和mTOR信号的破坏，可增强ch282-5的抗肿瘤作用。ch282-5可通过下调Mcl-1和增加血小板计数，明显地抑制实验性的肝转移，并恢复ABT-263的疗效。

　　总而言之，这些研究结果对于BH3 mimetic介导的抗癌作用机制以及促进其临床发展，提供了一些新的见解。